賀奇 李利文 付利軍 邱新光

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院甲狀腺外科 鄭州 450052

甲狀腺功能亢進簡稱甲亢，分為原發(fā)性、繼發(fā)性和高功能腺瘤三類。繼發(fā)性甲亢是有多年結(jié)節(jié)性甲狀腺腫病史，以后才繼發(fā)功能亢進的綜合征；高功能腺瘤是腺體內(nèi)單個的自主性高功能結(jié)節(jié)。由于結(jié)節(jié)本身自主分泌，不受促甲狀腺激素(thyroidstimulatinghormone，TSH)的調(diào)節(jié)，故繼發(fā)性甲亢和高功能腺瘤患者血液中的TSH受體抗體(TSH-receptorantibody,TRAb)的濃度不高[1]。原發(fā)性甲亢的病因目前尚未完全闡明，但定義為自身免疫性疾病已達成共識[2]。甲狀腺結(jié)節(jié)在成人的發(fā)病率約為4%，在眾多良性結(jié)節(jié)中，5%～15%為甲狀腺癌，其中以甲狀腺乳頭狀癌最為常見[3]。近年來，原發(fā)性甲亢合并甲狀腺癌的報道越來越多，二者相關(guān)性的研究也成為臨床探討的熱點[4-7]。本研究擬對原發(fā)性甲亢合并甲狀腺結(jié)節(jié)的臨床特征及其與惡性風(fēng)險的相關(guān)因素進行探討，以提高臨床對原發(fā)性甲亢合并惡性結(jié)節(jié)的認識，為惡性風(fēng)險的檢測和評估提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性收集2017-01—2019-12鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院甲狀腺外科手術(shù)治療并經(jīng)術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果證實為原發(fā)甲亢并甲狀腺結(jié)節(jié)的89例患者的臨床及病理學(xué)資料。納入標準：(1)臨床確診為原發(fā)性甲亢，并經(jīng)術(shù)前充分準備后完成甲狀腺手術(shù)。(2)術(shù)前甲狀腺超聲掃查發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)，TI-RADS分級≥3級。(3)初次行甲狀腺手術(shù)者。排除標準：(1)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫繼發(fā)甲亢、高功能腺瘤、橋本氏甲狀腺炎等患者。(2)有甲狀腺手術(shù)史、放射治療史或其他部位惡性腫瘤史。(4)臨床及病理學(xué)資料不完整者。本研究共納入89例符合標準的患者。男22例，女67例；年齡17～71歲，平均45.92歲。<55歲68例，≥55歲21例。中位病程45個月。手術(shù)方式為雙側(cè)甲狀腺近全切術(shù)或全切術(shù)，均行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，8例同時行患側(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃。根據(jù)術(shù)后病理學(xué)診斷結(jié)果將患者分為良性組(合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫16例)和惡性組(合并甲狀腺乳頭狀癌73例，其中腫瘤最大徑≤1cm的微小乳頭狀癌50例)。伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移34例(38%～2%)，1例侵犯肌肉，3例侵犯包膜。

1.2統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS26.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料采用頻數(shù)及百分比表示，正態(tài)分布數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)(25%，75%)表示。分類資料組間差異比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。采用Logistic回歸進行多因素分析，單因素變量P<0.05者納入多因素分析。P值取雙側(cè)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1原發(fā)甲亢合并甲狀腺結(jié)節(jié)的臨床病理特征原發(fā)甲亢合并甲狀腺結(jié)節(jié)以惡性結(jié)節(jié)居多(82.02%)，且均為乳頭狀癌。2組結(jié)節(jié)最大徑和術(shù)前TRAb水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。性別、年齡、是否多灶、術(shù)前TSH水平，以及是否服用抗甲亢藥的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 89例原發(fā)甲亢合并甲狀腺結(jié)節(jié)患者單因素分析[n(%)]

2.2術(shù)前TRAb水平、結(jié)節(jié)最大徑與原發(fā)甲亢合并甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的關(guān)系多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，術(shù)前TRAb水平不是原發(fā)甲亢合并甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的獨立危險因素；而腫瘤最大徑是惡性結(jié)節(jié)的獨立危險因素。見表2。

表2 原發(fā)甲亢合并甲狀腺結(jié)節(jié)患者的Logistic多因素分析結(jié)果

2.3原發(fā)甲亢合并甲狀腺乳頭狀癌臨床病理特征原發(fā)甲亢合并甲狀腺乳頭狀癌有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移僅與腫瘤大小有關(guān)(P=0.047)；與性別、年齡、病程長短、術(shù)前TRAb及TSH水平、是否侵犯、多發(fā)病灶、是否服藥、是否BRAF基因突變的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.047)。見表3。

表3 73例原發(fā)甲亢合并甲狀腺乳頭狀癌臨床病理特征分析

3 討論

原發(fā)甲亢主要依靠患者的臨床表現(xiàn)，結(jié)合基礎(chǔ)代謝，甲狀腺攝131I率，血清T3、T4含量測定予以診斷，而較少行頸部超聲檢查。因此，合并結(jié)節(jié)患者檢出率低。近年來，隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的快速發(fā)展，有關(guān)原發(fā)甲亢合并甲狀腺結(jié)節(jié)，尤其合并微小乳頭狀癌的報道逐漸增多，但關(guān)于其發(fā)生率的結(jié)果差別很大[2]。黃海燕等[8]詳細分析了國內(nèi)外有關(guān)甲亢合并甲狀腺惡性結(jié)節(jié)患者的資料，結(jié)果顯示，原發(fā)甲亢合并甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的總體風(fēng)險明顯超過普通人群，表明原發(fā)甲亢可能會在某種程度上促進甲狀腺癌的發(fā)展，但與甲狀腺癌的發(fā)生未必相關(guān)。Kraimps等[9]對557例因原發(fā)甲亢行手術(shù)治療患者的資料進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)有25.1%合并甲狀腺結(jié)節(jié)，其中15%為惡性結(jié)節(jié)，提示臨床醫(yī)生應(yīng)充分重視原發(fā)甲亢合并甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的可能。

有關(guān)原發(fā)甲亢合并甲狀腺結(jié)節(jié)惡性變的機制仍不明確，目前認為可能主要是TSH和甲狀腺刺激抗體(thyroidstimulatingantibody,TSAb)引起的自身免疫疾病，從而導(dǎo)致的基因信號通路等的改變[10-11]。TSAb是甲狀腺濾泡細胞促甲狀腺激素受體(thyroidstimulatinghormonereceptor,TSHR)的刺激性自身抗體，可代替TSH結(jié)合并激活TSHR，刺激細胞增生、甲狀腺功能亢進及組織血管的生成，從而促成甲狀腺癌[12]。由于TSAb測定條件復(fù)雜，未能在臨床中推廣，而TRAb的測定已十分成熟，在臨床應(yīng)用較為廣泛，且診斷原發(fā)甲亢時TRAb的特異性高，故可把TRAb陽性視為TSAb陽性，所以推斷高水平TRAb可能是原發(fā)甲亢合并甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的高危因素。

本研究結(jié)果示，術(shù)前TRAb水平在鑒別原發(fā)甲亢合并甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性中具有統(tǒng)計學(xué)意義。但多元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，TRAb水平不是原發(fā)甲亢合并甲狀腺乳頭狀癌的獨立危險因素，這可能需要更多的病例及研究去進行探討。

近年來，高水平TSH可促使甲狀腺癌發(fā)生已經(jīng)逐漸被大家接受，在長期抗甲狀腺藥物治療過程中可能會出現(xiàn)高水平TSH，這可能是促成甲狀腺癌發(fā)生的因素之一。然而在本研究中，一些未服用抗甲狀腺藥物的低水平TSH原發(fā)甲亢患者依舊合并甲狀腺惡性結(jié)節(jié)，這是否和BRAF基因突變有關(guān)，尚需要相關(guān)數(shù)據(jù)進行研究。本研究結(jié)果顯示，術(shù)前TSH水平在原發(fā)甲亢并甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的表達無統(tǒng)計學(xué)意義，且與病程長短、是否服用抗甲狀腺藥物無關(guān)。TSH在原發(fā)甲亢合并甲狀腺惡性結(jié)節(jié)中的診斷作用仍值得進一步研究探討。

直徑≤1cm的甲狀腺癌稱為甲狀腺微小癌，其癌惡性程度低，生長緩慢，預(yù)后相對較好[13]。本研究結(jié)果顯示，原發(fā)甲亢合并乳頭狀癌以微小癌居多(62.9%)，且較少出現(xiàn)侵犯及頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這提示甲亢是甲狀腺癌的保護因素[14]。手術(shù)時應(yīng)兼顧原發(fā)甲亢和甲狀腺癌的手術(shù)原則，具體手術(shù)方式需權(quán)衡患者獲益和風(fēng)險。

綜上所述，原發(fā)甲亢合并甲狀腺結(jié)節(jié)患者多為甲狀腺微小乳頭狀癌。術(shù)前TSH水平、多發(fā)病灶等與結(jié)節(jié)良惡性及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無明顯相關(guān)性。TRAb不是原發(fā)甲亢合并甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的獨立危險因素。原發(fā)甲亢合并乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移僅與其腫瘤大小有關(guān)。原發(fā)甲亢患者也需要定期行頸部超聲檢查，如若發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)需盡早鑒別其良惡性。