沈禹澤 嚴 辭 郜 彬 孫 敏

1.杭州市余杭區(qū)第一人民醫(yī)院精神衛(wèi)生科，浙江杭州 311100；2.杭州市第七人民醫(yī)院精神科，浙江杭州 310007；3.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院精神衛(wèi)生科，浙江杭州 310009

精神分裂癥是一組病因未明的重性精神障礙，存在認知等方面的功能缺陷,導(dǎo)致明顯的職業(yè)和社會功能損害，給社會造成了巨大負擔(dān)[1]。自精神分裂癥被發(fā)現(xiàn)后的百年間，其病因仍然是一個謎。有研究表明，精神分裂癥的病因可以通過氧化應(yīng)激假說來解釋[2-3]。氧化應(yīng)激是指體內(nèi)氧化作用與抗氧化作用失衡，并傾向于氧化，導(dǎo)致大量氧化因子產(chǎn)生，引起機體衰老和疾病。本研究主要涉及4 種氧化應(yīng)激因子，其中丙二醛（malondialdehyde，MDA）是脂質(zhì)氧化的終產(chǎn)物，會引起蛋白質(zhì)、核酸等交聯(lián)聚合，具有細胞毒性；谷胱甘肽（glutathione，GSH）具有抗氧化、解毒作用，幫助機體保持正常的免疫功能及內(nèi)環(huán)境；同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）引發(fā)機體產(chǎn)生大量氧化自由基，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞損傷、脂質(zhì)過氧化；超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）是機體的抗氧化酶，能夠催化超氧陰離子生成氧氣和過氧化氫，起到抗氧化作用。目前已有研究證實氧化應(yīng)激因子可促進精神分裂癥的發(fā)生及發(fā)展[2]。然而，氧化應(yīng)激因子的水平對疾病認知功能的影響仍然不為人們所知。本研究選取以上4 種氧化應(yīng)激因子，分析其與精神分裂癥患者認知功能的相關(guān)性，為臨床治療精神分裂癥患者的認知障礙提供參考?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例組為自2019 年3 月至2020 年11 月杭州市余杭區(qū)第一人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）就診的首次發(fā)病、未服用過任何抗精神病藥物的50 例精神分裂癥患者，其中男23 例，女27 例；年齡18～65 歲，平均（33.64±5.15）歲。對照組為同期納入的50 名健康志愿者，其中男26 例，女24 例；年齡18～65 歲，平均（32.28±4.53）歲。兩組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，所有入組受試者均知情同意。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合美國精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊第5 版精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②陽性與陰性精神癥狀評定量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）評分≥60 分[5]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①入組前服用過維生素類或免疫抑制劑等藥物；②患有嚴重心腦血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾??；③1 個月內(nèi)經(jīng)歷過重大生活事件或者突然生活環(huán)境改變；④既往患有其他精神疾??；⑤精神活性物質(zhì)依賴或濫用。

1.4 研究方法

1.4.1 精神科評定量表 采用PANSS 評估精神分裂癥患者癥狀的嚴重程度，由陽性量表7 項、陰性量表7 項和一般精神病理量表16 項，共30 項，以及3 個補充項目評定攻擊危險性，分數(shù)越高，癥狀越嚴重；采用精神分裂癥認知功能成套測驗（MATRICS consensus cognitive battery，MCCB）對所有入組受試者進行認知功能評定[6]，測驗為9 個分測驗，代表7 個認知領(lǐng)域，分別是信息處理速度、注意/警覺性、工作記憶、詞語學(xué)習(xí)、視覺學(xué)習(xí)、推理和問題解決能力及社會認知，分數(shù)越高代表認知水平越好。

1.4.2 氧化應(yīng)激因子水平的測定 入組受試者均于來我院次日清晨采集空腹肘靜脈血10 ml，抗凝，3000 r/min離心10 min 分離血清，離心半徑10 cm，保存于-80°C冰箱。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定入組受試者SOD、GSH 和MDA 水平，采用免疫發(fā)光法測定血清Hcy水平（SOD 測定試劑盒、GSH 測定試劑盒、MDA 測定試劑盒和Hcy 試劑盒批號：A001-3-2，A006-1-1，A003-1-1，E031-1-1，南京建成生物工程研究所）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗，計數(shù)資料采用例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。氧化應(yīng)激因子水平與認知功能的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組認知水平比較

病例組信息處理速度、注意/警覺性、工作記憶、詞語學(xué)習(xí)、視覺學(xué)習(xí)、推理和問題解決能力和社會認知方面均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組認知水平比較（分，）

表1 兩組認知水平比較（分，）

2.2 兩組氧化應(yīng)激因子水平比較

病例組SOD 和GSH 水平明顯低于對照組；病例組Hcy 和MAD 水平顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組氧化應(yīng)激因子水平比較（）

表2 兩組氧化應(yīng)激因子水平比較（）

注：SOD：超氧化物歧化酶；GSH：谷胱甘肽；Hcy：同型半胱氨酸；MDA：丙二醛

2.3 精神分裂癥患者氧化應(yīng)激因子水平與認知功能的關(guān)系

精神分裂癥患者Hcy 及MDA 水平與注意/警覺性均呈負相關(guān)（r=-0.34、-0.36，P ＜0.05），其他氧化應(yīng)激因子水平與認知功能未見明顯相關(guān)性（P ＞0.05）。見表3。

表3 精神分裂癥患者氧化應(yīng)激因子水平與認知功能的關(guān)系

3 討論

2004 年世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示，全球精神分裂癥患病率為4‰[7]，患者數(shù)量約4500 萬人[8]。精神分裂癥的愈后不容樂觀，僅約20%的患者完全恢復(fù)，疾病造成患者認知功能損害，使患者社會功能明顯下降[9]。

早在1893 年，Kraepelin 等就將精神分裂癥描述為癡呆癥[1]。認知功能損害已被定義為精神分裂癥的核心癥狀[10]。認知功能障礙的患者在信息接受、信息處理、信息表達等多方面存在問題，導(dǎo)致患者無法正確解決問題，無法融入集體，學(xué)習(xí)和執(zhí)行能力明顯下降。翟倩等[11]研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者存在認知功能障礙，且與疾病嚴重程度相關(guān)。胡茂林等[12]通過分析精神分裂癥患者數(shù)字廣度、詞語流暢性、Stroop 及連線測試、威斯康星卡片分類發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者認知測試成績均明顯低于對照組。本研究顯示精神分裂癥患者在信息處理速度、工作記憶、推理和問題解決能力等7 個認知方面均存在明顯障礙，進一步支持上述觀點。但精神分裂癥患者認知損害的病因目前尚不明確，有研究發(fā)現(xiàn)其可能與氧化應(yīng)激有關(guān)[13]。

氧化應(yīng)激學(xué)說最早萌生于1954 年，Hoffer 等發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者體內(nèi)自由基代謝異常，并提出自由基在精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展中可能起關(guān)鍵作用[14]。大腦是全身耗氧量最大的器官，占人體總耗氧量的1/4，精神疾病的氧化應(yīng)激假說認為當(dāng)機體氧化代謝活性增強，或者抗氧化能力降低，都會導(dǎo)致機體集聚大量的自由基，自由基與細胞膜的磷脂雙分子層中多不飽和脂肪酸發(fā)生反應(yīng)，形成脂質(zhì)過氧化物。脂質(zhì)過氧化物會使細胞膜的穩(wěn)定性下降，削弱信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、DNA 發(fā)生損傷[15]，甚至導(dǎo)致細胞的凋亡，影響神經(jīng)系統(tǒng)的功能，如信號的傳導(dǎo)、神經(jīng)遞質(zhì)的攝入等[16]，從而導(dǎo)致精神疾病發(fā)生。本研究顯示病例組SOD 和GSH 水平顯著低于正常對照組，而Hcy 和MDA 水平顯著高于對照組，故精神分裂癥的發(fā)生及發(fā)展可能與氧化應(yīng)激因子水平有關(guān)。李潔等[17]通過分析精神分裂癥患者治療前及治療12 周后血MDA、過氧化氫酶（catalase，CAT）、SOD、谷胱甘肽過氧化酶（glutathiore peroxidase，GPX）水平發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者MDA 增加，而GPX 和SOD 降低，經(jīng)過系統(tǒng)治療后精神分裂癥患者的MDA 和CAT 水平較治療前顯著降低，更進一步印證了精神分裂癥患者處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，且機體抗氧化能力降低。李丹等[18]、姚傳斌等[19]通過比較健康人群與精神分裂癥患者氧化應(yīng)激因子水平也發(fā)現(xiàn)精神分裂患者MDA 水平明顯高于對照組，SOD、GSH 水平明顯低于對照組。Reyazuddin 等[20]、Gonzalez 等[21]通過研究精神分裂癥患者和正常人群的氧化應(yīng)激因子水平同樣認為抗氧化防御機制薄弱在精神分裂癥病理生理機制中有重要作用。

本研究還發(fā)現(xiàn)Hcy 和MDA 水平與注意/警覺性呈負相關(guān)，對認知功能有潛在的影響。鄧晶等[22]研究結(jié)果顯示，精神分裂癥患者Hcy 水平顯著高于健康人群，且Hcy 水平與總體認知功能呈正相關(guān)；張佩芬[23]發(fā)現(xiàn)Hcy 與詞語學(xué)習(xí)、視覺學(xué)習(xí)呈負相關(guān)；進一步支持氧化應(yīng)激因子與精神分裂癥患者認知功能障礙有著密切聯(lián)系，并提示氧化應(yīng)激過程可能是認知功能損傷的病理機制之一。Hcy 水平增高導(dǎo)致認知功能障礙的機制，可能通過以下4 種途徑：①Hcy 代謝異常使DNA 甲基化受阻，DNA 甲基化受阻會導(dǎo)致海馬神經(jīng)元凋亡，海馬對認知功能至關(guān)重要，海馬神經(jīng)凋亡直接導(dǎo)致認知功能障礙[24]；②Hcy 水平增高會直接加強機體氧化應(yīng)激反應(yīng)，尤其是脂質(zhì)過氧化，使神經(jīng)細胞受到氧化損傷進而凋亡，導(dǎo)致前額葉皮質(zhì)功能障礙，影響認知[25-26]；③Hcy 還能直接加速多巴胺能神經(jīng)元的凋亡使機體多巴胺能等神經(jīng)遞質(zhì)大幅下降影響認知功能[27]；④Hcy還會通過抑制B 細胞淋巴瘤2 基因（具有抑制凋亡的作用）的轉(zhuǎn)錄，促進凋亡前體蛋白Bax 基因（具有促進凋亡作用）的轉(zhuǎn)錄，影響機體的認知功能[28]。

綜上，精神分裂癥的病理機制可能與氧化應(yīng)激有關(guān)，同時氧化應(yīng)激水平與認知功能相關(guān)，雖然已有相關(guān)研究提出類似觀點，但本研究涉及的4 種氧化應(yīng)激因子和特定的認知功能量表在精神分裂癥中結(jié)合研究尚屬首次，進一步補充了“氧化應(yīng)激假說”，但本研究結(jié)果仍然存在一定局限性，今后還需進一步擴大樣本，爭取多中心研究，并進一步探討Hcy 影響認知功能的機制。