郭玉瑩 田紅旗

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所 天津市放射醫(yī)學(xué)與分子核醫(yī)學(xué)重點實驗室，天津 300192

絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）級聯(lián)反應(yīng)調(diào)控重要的細(xì)胞過程包括基因表達(dá)、細(xì)胞增殖及細(xì)胞運動[1]。絲裂原活化的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase，MEK）是選擇性磷酸化靶蛋白上絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸殘基的雙特異性蛋白激酶，位于MAPK 蛋白上游。其已經(jīng)成為一個關(guān)鍵的抗癌靶點，因為抑制這種酶可以阻止細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[2-3]。Ⅰ期臨床試驗主要是探索不同給藥方案下的劑量限制性毒性（dose limited toxicity，DLT）、最大耐受劑量（maximum-tolerated dose，MTD），評估藥物的安全性和有效性，并推薦下一步研究的給藥方案，對藥物的耐受性、藥物代謝動力學(xué)（pharmacokinetics，PK）進(jìn)行初步研究。黃慧瑤等[4]對中國腫瘤藥物臨床試驗統(tǒng)計分析中顯示，Ⅰ期臨床試驗在臨床試驗中占比最多（53.8%）。同時Ⅰ期臨床試驗風(fēng)險大、致死率高，若給藥方案不合理則有可能導(dǎo)致后期整個臨床試驗的失敗[5-6]。本文總結(jié)了上市MEK 抑制劑（曲美替尼、考比替尼、比美替尼和司美替尼）Ⅰ期臨床試驗的重要數(shù)據(jù)，希望能夠?qū)ζ渌滦蚆EK 抑制劑提供一些借鑒。

1 曲美替尼

曲美替尼是首個被批準(zhǔn)上市的MEK 抑制劑（圖1）。其首次Ⅰ臨床試驗在美國開展（NCT00687622），該研究是建立在強(qiáng)大的體外、異種移植模型數(shù)據(jù)和腫瘤患者基因突變類型的基礎(chǔ)上[7]。試驗共招募了206 例原發(fā)腫瘤患者，研究團(tuán)隊采用加速滴定方案設(shè)計確定MTD。雖然在4 mg 的給藥劑量下所報告的不良反應(yīng)沒有達(dá)到MTD 的標(biāo)準(zhǔn)，但是考慮到不良反應(yīng)事件的早發(fā)性研究團(tuán)隊將每天口服3 mg 曲美替尼定為MTD。然而在接受該劑量治療1 個周期的12 例患者中1 例患者由于疲勞退出，5 例患者中斷給藥，2 例患者減小了給藥劑量。于是綜合報告顯示在2 mg 給藥方案中藥物暴露濃度高于臨床前目標(biāo)閾值、通路抑制、持久的客觀反應(yīng)和MTD 下患者耐受性較差等因素，研究團(tuán)隊最終選擇每天口服2 mg 曲美替尼作為推薦的臨床Ⅱ期劑量。毒性方面，DLTs 包括皮疹、腹瀉和中樞性漿液性視網(wǎng)膜病變，常見治療相關(guān)的不良事件（adverse events，AEs）為1 或2 級痤瘡樣皮疹或皮炎和腹瀉。藥效方面，報告顯示在所有劑量水平下患者的客觀緩解率為10%，最敏感人群為BRAF 突變的黑色素瘤患者，這也是MEK 抑制劑第一次表現(xiàn)出實質(zhì)性的臨床活性[8]。研究發(fā)現(xiàn)患者長期使用BRAF 抑制劑導(dǎo)致ERK 的矛盾激活從而促進(jìn)繼發(fā)性腫瘤的發(fā)生，與MEK 抑制劑聯(lián)合使用能夠延緩耐藥[7]。一項曲美替尼與拉菲尼聯(lián)合用于BRAFV600 突變的黑色素瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗在美國開展（NCT01072175）。報告顯示聯(lián)合用藥組中可管理的發(fā)熱高于達(dá)拉菲尼組，皮膚鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生率低于單藥組，研究團(tuán)隊推薦臨床Ⅱ期劑量為每天兩次150 mg 達(dá)拉菲尼和每天1 次2 mg 曲美替尼[9]。為了黑色瘤患者能夠獲得更大的臨床效益，另有研究團(tuán)隊開展了一項與度伐利尤單抗（PD-L1 抑制劑）和達(dá)拉菲尼三聯(lián)療法用于BRAFV600突變的黑色素瘤患者的Ⅰ期臨床試驗，結(jié)果顯示藥物毒性增加但客觀緩解率有明顯提高[10]。

圖1 FDA 批準(zhǔn)上市的MEK 抑制劑

2 考比替尼

考比替尼被批準(zhǔn)和BRAF 抑制劑威羅菲尼聯(lián)合用于治療BRAFV600E 或V600K 突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者[11]（圖1）。在考比替尼用于治療實體腫瘤的Ⅰ期臨床試驗（NCT00467779）中，研究團(tuán)隊采用“3+3”設(shè)計評估了周期28 d 的給藥21 d（21/7）和給藥，4 d（14/14）兩個隊列的MTD、DLT、PK 等。試驗共納入97 例結(jié)直腸癌、黑色素瘤等實體腫瘤患者，報告顯示DLTs 分別為4 級肝性腦病、3 級腹瀉和皮疹；伴有視網(wǎng)膜下可逆性液體的3 級皮疹和視力模糊，MTD 分別為每天口服60 mg 或100 mg 考比替尼。AEs 大都是1 或2 級腹瀉、皮疹、疲勞、水腫、惡心和嘔吐，部分患者出現(xiàn)3 級或者更高的不良反應(yīng)（最常見的是皮疹和腹瀉），但也是可控的。在MTD 治療下，兩個隊列患者的皮疹和水腫的發(fā)生率相似。但總體的來說14/14 隊列AEs 發(fā)生率更高，因此團(tuán)隊最終采用的給藥方案為每天60 mg（21/7）[12]。另一項與威羅菲尼聯(lián)合用于治療晚期BRAFV600 突變黑色素瘤患者的Ⅰb 期臨床試驗中（NCT01271803），研究團(tuán)隊采用標(biāo)準(zhǔn)的“3+3”設(shè)計確定MTD 為每天2 次960 mg 威羅菲尼聯(lián)合每天60 mg 考比替尼（21/7）。毒性方面，DLTs 為口炎和疲勞和關(guān)節(jié)及肌肉痛，最常見的AEs是輕中度腹瀉、非痤瘡樣皮疹、肝酶異常、疲勞、惡心和光敏，最常見的3 級或4 級不良事件是皮膚鱗狀細(xì)胞癌，堿性磷酸酶升高和貧血。藥效方面，報告顯示在近期使用威羅菲尼治療取得進(jìn)展的66 例患者中有10 例證實客觀緩解，從未接受過BRAF 抑制劑治療的63 例患者中有55 例證實客觀緩解，其中6 例完全緩解[13]。為了取得更大的臨床效果，與阿替利珠單抗（PD-L1 抑制劑）和威羅菲尼聯(lián)合用于BRAF 突變黑色素瘤患者的多中心、“3+3”設(shè)計Ⅰ期臨床試驗結(jié)果顯示其具有可管理的毒性和更好的療效[14]，依據(jù)其Ⅲ期臨床試驗結(jié)果已被批準(zhǔn)其用于治療BRAFV600突變的晚期黑色素瘤患者。

3 比美替尼

比美替尼和司美替尼均由Array Biopharma 公司設(shè)計（圖1）。在比美替尼用于治療晚期癌癥患者的Ⅰ期臨床試驗中（NCT00959127）研究團(tuán)隊采用3+3設(shè)計方案確定MTD 為每天2 次60 mg 比美替尼，但是在擴(kuò)展階段1 例患者在該劑量下發(fā)生了高于預(yù)期的眼毒性，故新入組的患者給藥劑量減少為每天2 次45 mg，該劑量也為研究團(tuán)隊推薦的Ⅱ期臨床劑量[15]。毒性方面，DLTs 為痤瘡樣皮炎和脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變，常見的AEs 包括1 或2 級皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉、外周水腫和疲勞。PK 數(shù)據(jù)顯示其半衰期比其他MEK1/2 抑制劑短，這意味著患者在中斷藥物治療后藥物毒性能夠被更快消除[16]。在可評估的91 例患者中1 例完全緩解、2 例部分緩解，均為膽道癌患者[15]。研究人員考慮到其在Ⅰ期臨床試驗展現(xiàn)出對腸道癌的療效，比美替尼作為單藥或與其他藥物聯(lián)合用于治療腸道癌的研究正在被開展[17]。Lowery 等[18]報道一項關(guān)于其聯(lián)合吉西他濱和順鉑用于治療晚期腸道癌患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗（NCT01828034）結(jié)果顯示，雖然該聯(lián)合具有較好的安全性但有效性不足而被終止。Kim 等[19]報道其聯(lián)合卡培他濱對接受過吉西他濱治療的腸道癌患者的Ⅰ期臨床試驗（NCT02773459）中顯示了可接受的耐受性和良好的抗腫瘤效果。此外，臨床數(shù)據(jù)顯示，BRAF抑制劑恩考芬尼聯(lián)合比美替尼可進(jìn)一步改善BRAF突變黑色素瘤患者的治療[20]。FDA 根據(jù)COLUMBUS研究結(jié)果批準(zhǔn)恩考芬尼和比美替尼聯(lián)合治療BRAF突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤[21]。

4 司美替尼

由阿斯利康公司開發(fā)的司美替尼已被批準(zhǔn)用于Ⅲ或Ⅳ期分化型甲狀腺癌的輔助治療、1 型神經(jīng)纖維瘤病和有癥狀不能手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤的兒童患者。一項司美替尼游離堿懸浮液用于治療晚期癌癥患者的Ⅰ期臨床試驗研究共招募了黑色素瘤、乳腺癌和結(jié)直腸癌等57 例患者。研究團(tuán)隊采用標(biāo)準(zhǔn)的“3+3”設(shè)計方案確定每天2 次口服給藥200 mg 為MTD，但由于毒性問題最終推薦100 mg 為臨床Ⅱ期試驗劑量，最常見DLTs 是1 或2 級皮疹[22]。為了提高藥物依從性，Banerji 等[23]報道了一項含有硫酸氫鹽的固體口服司美替尼膠囊用于治療癌癥晚期患者的Ⅰ期臨床試驗研究，試驗共招募59 例直腸癌、肺癌、食道癌、皮膚癌、胃癌和胰腺癌等患者。MTD 為每天2 次口服給藥75 mg，DLTs 為3 級痤瘡樣皮疹和胸腔積液。兩種劑型PK，藥效等數(shù)據(jù)比較結(jié)果顯示，75 mg 司美替尼膠囊的藥峰濃度（Cmax）和給藥后24 h 血漿藥物濃度時間曲線下面積（AUC0-24）明顯高于100 mg 其游離堿懸浮液，安全性和耐受性相似。由美國國立衛(wèi)生研究院和其他機(jī)構(gòu)資助的司美替尼膠囊用于治療1 型神經(jīng)纖維瘤病和不能手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤Ⅰ期臨床試驗研究（NCT01362803）共招募24 例兒童患者，17 例患者被證實部分緩解[24]，AEs 包括痤瘡樣皮疹、胃腸道反應(yīng)和無癥狀肌酸激酶升高。研究團(tuán)隊最初采用標(biāo)準(zhǔn)的“3+3”設(shè)計方案將每天2 次20 mg/m2（大約成人推薦劑量75 mg 的50%）司美替尼定為兒童患者M(jìn)TD。然而根據(jù)兒童腦腫瘤協(xié)會同時進(jìn)行的一項司美替尼膠囊用于治療低級別膠質(zhì)瘤的Ⅰ期臨床試驗中，使用改進(jìn)的連續(xù)面積評估方法MTD 被確定為25 mg/m2（大約成人推薦劑量75 mg 的60%）[25]。為了協(xié)調(diào)兒童用藥劑量，團(tuán)隊對該劑量進(jìn)行評估，最后確定25 mg/m2被認(rèn)為是可以接受的，所觀察到的反應(yīng)與20 mg/m2相似，最后選擇了25 mg/m2作為MTD。

在已上市的MEK 抑制劑臨床試驗中研究團(tuán)隊大都通過常規(guī)的“3+3”設(shè)計確定MTD 如考比替尼、比美替尼和司美替尼，其各劑量水平在試驗前均已被確定，但往往暴露在有效劑量之下的患者相對較少；曲美替尼的MTD 采用加速滴定設(shè)計方案確定，該方法是由常規(guī)“3+3”設(shè)計和參數(shù)設(shè)計結(jié)合，可以保證患者接受更高、更有效的劑量但會掩蓋藥物治療的累積效應(yīng)，同時大規(guī)模的Ⅱ期臨床試驗會放大Ⅰ期臨床試驗所提供的方案，Conaway 等[6]表示在成功的Ⅲ期臨床中使用“3+3”設(shè)計確定給藥劑量的相對較少，這就需要研究人員探索更準(zhǔn)確、安全的試驗設(shè)計確定更合理的給藥方案。試驗顯示，MEK 抑制劑的AEs 通常為惡心、疲勞、皮疹、腹瀉或眼毒性，對于這種預(yù)期毒性研究團(tuán)隊需盡早制訂風(fēng)控措施。同時Ⅰ期臨床試驗招募的患者往往是不同癌癥類型，這就需要注意不同臨床科室之間患者管理及協(xié)調(diào)的問題，從而進(jìn)一步提高Ⅰ期臨床試驗質(zhì)量水平。