郭玉瑩 田紅旗

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所 天津市放射醫(yī)學(xué)與分子核醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300192

絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）級(jí)聯(lián)反應(yīng)調(diào)控重要的細(xì)胞過程包括基因表達(dá)、細(xì)胞增殖及細(xì)胞運(yùn)動(dòng)[1]。絲裂原活化的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase，MEK）是選擇性磷酸化靶蛋白上絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸殘基的雙特異性蛋白激酶，位于MAPK 蛋白上游。其已經(jīng)成為一個(gè)關(guān)鍵的抗癌靶點(diǎn)，因?yàn)橐种七@種酶可以阻止細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[2-3]。Ⅰ期臨床試驗(yàn)主要是探索不同給藥方案下的劑量限制性毒性（dose limited toxicity，DLT）、最大耐受劑量（maximum-tolerated dose，MTD），評(píng)估藥物的安全性和有效性，并推薦下一步研究的給藥方案，對(duì)藥物的耐受性、藥物代謝動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics，PK）進(jìn)行初步研究。黃慧瑤等[4]對(duì)中國腫瘤藥物臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析中顯示，Ⅰ期臨床試驗(yàn)在臨床試驗(yàn)中占比最多（53.8%）。同時(shí)Ⅰ期臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)大、致死率高，若給藥方案不合理則有可能導(dǎo)致后期整個(gè)臨床試驗(yàn)的失敗[5-6]。本文總結(jié)了上市MEK 抑制劑（曲美替尼、考比替尼、比美替尼和司美替尼）Ⅰ期臨床試驗(yàn)的重要數(shù)據(jù)，希望能夠?qū)ζ渌滦蚆EK 抑制劑提供一些借鑒。

1 曲美替尼

曲美替尼是首個(gè)被批準(zhǔn)上市的MEK 抑制劑（圖1）。其首次Ⅰ臨床試驗(yàn)在美國開展（NCT00687622），該研究是建立在強(qiáng)大的體外、異種移植模型數(shù)據(jù)和腫瘤患者基因突變類型的基礎(chǔ)上[7]。試驗(yàn)共招募了206 例原發(fā)腫瘤患者，研究團(tuán)隊(duì)采用加速滴定方案設(shè)計(jì)確定MTD。雖然在4 mg 的給藥劑量下所報(bào)告的不良反應(yīng)沒有達(dá)到MTD 的標(biāo)準(zhǔn)，但是考慮到不良反應(yīng)事件的早發(fā)性研究團(tuán)隊(duì)將每天口服3 mg 曲美替尼定為MTD。然而在接受該劑量治療1 個(gè)周期的12 例患者中1 例患者由于疲勞退出，5 例患者中斷給藥，2 例患者減小了給藥劑量。于是綜合報(bào)告顯示在2 mg 給藥方案中藥物暴露濃度高于臨床前目標(biāo)閾值、通路抑制、持久的客觀反應(yīng)和MTD 下患者耐受性較差等因素，研究團(tuán)隊(duì)最終選擇每天口服2 mg 曲美替尼作為推薦的臨床Ⅱ期劑量。毒性方面，DLTs 包括皮疹、腹瀉和中樞性漿液性視網(wǎng)膜病變，常見治療相關(guān)的不良事件（adverse events，AEs）為1 或2 級(jí)痤瘡樣皮疹或皮炎和腹瀉。藥效方面，報(bào)告顯示在所有劑量水平下患者的客觀緩解率為10%，最敏感人群為BRAF 突變的黑色素瘤患者，這也是MEK 抑制劑第一次表現(xiàn)出實(shí)質(zhì)性的臨床活性[8]。研究發(fā)現(xiàn)患者長期使用BRAF 抑制劑導(dǎo)致ERK 的矛盾激活從而促進(jìn)繼發(fā)性腫瘤的發(fā)生，與MEK 抑制劑聯(lián)合使用能夠延緩耐藥[7]。一項(xiàng)曲美替尼與拉菲尼聯(lián)合用于BRAFV600 突變的黑色素瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)在美國開展（NCT01072175）。報(bào)告顯示聯(lián)合用藥組中可管理的發(fā)熱高于達(dá)拉菲尼組，皮膚鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生率低于單藥組，研究團(tuán)隊(duì)推薦臨床Ⅱ期劑量為每天兩次150 mg 達(dá)拉菲尼和每天1 次2 mg 曲美替尼[9]。為了黑色瘤患者能夠獲得更大的臨床效益，另有研究團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)與度伐利尤單抗（PD-L1 抑制劑）和達(dá)拉菲尼三聯(lián)療法用于BRAFV600突變的黑色素瘤患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示藥物毒性增加但客觀緩解率有明顯提高[10]。

圖1 FDA 批準(zhǔn)上市的MEK 抑制劑

2 考比替尼

考比替尼被批準(zhǔn)和BRAF 抑制劑威羅菲尼聯(lián)合用于治療BRAFV600E 或V600K 突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者[11]（圖1）。在考比替尼用于治療實(shí)體腫瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT00467779）中，研究團(tuán)隊(duì)采用“3+3”設(shè)計(jì)評(píng)估了周期28 d 的給藥21 d（21/7）和給藥，4 d（14/14）兩個(gè)隊(duì)列的MTD、DLT、PK 等。試驗(yàn)共納入97 例結(jié)直腸癌、黑色素瘤等實(shí)體腫瘤患者，報(bào)告顯示DLTs 分別為4 級(jí)肝性腦病、3 級(jí)腹瀉和皮疹；伴有視網(wǎng)膜下可逆性液體的3 級(jí)皮疹和視力模糊，MTD 分別為每天口服60 mg 或100 mg 考比替尼。AEs 大都是1 或2 級(jí)腹瀉、皮疹、疲勞、水腫、惡心和嘔吐，部分患者出現(xiàn)3 級(jí)或者更高的不良反應(yīng)（最常見的是皮疹和腹瀉），但也是可控的。在MTD 治療下，兩個(gè)隊(duì)列患者的皮疹和水腫的發(fā)生率相似。但總體的來說14/14 隊(duì)列AEs 發(fā)生率更高，因此團(tuán)隊(duì)最終采用的給藥方案為每天60 mg（21/7）[12]。另一項(xiàng)與威羅菲尼聯(lián)合用于治療晚期BRAFV600 突變黑色素瘤患者的Ⅰb 期臨床試驗(yàn)中（NCT01271803），研究團(tuán)隊(duì)采用標(biāo)準(zhǔn)的“3+3”設(shè)計(jì)確定MTD 為每天2 次960 mg 威羅菲尼聯(lián)合每天60 mg 考比替尼（21/7）。毒性方面，DLTs 為口炎和疲勞和關(guān)節(jié)及肌肉痛，最常見的AEs是輕中度腹瀉、非痤瘡樣皮疹、肝酶異常、疲勞、惡心和光敏，最常見的3 級(jí)或4 級(jí)不良事件是皮膚鱗狀細(xì)胞癌，堿性磷酸酶升高和貧血。藥效方面，報(bào)告顯示在近期使用威羅菲尼治療取得進(jìn)展的66 例患者中有10 例證實(shí)客觀緩解，從未接受過BRAF 抑制劑治療的63 例患者中有55 例證實(shí)客觀緩解，其中6 例完全緩解[13]。為了取得更大的臨床效果，與阿替利珠單抗（PD-L1 抑制劑）和威羅菲尼聯(lián)合用于BRAF 突變黑色素瘤患者的多中心、“3+3”設(shè)計(jì)Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示其具有可管理的毒性和更好的療效[14]，依據(jù)其Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果已被批準(zhǔn)其用于治療BRAFV600突變的晚期黑色素瘤患者。

3 比美替尼

比美替尼和司美替尼均由Array Biopharma 公司設(shè)計(jì)（圖1）。在比美替尼用于治療晚期癌癥患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中（NCT00959127）研究團(tuán)隊(duì)采用3+3設(shè)計(jì)方案確定MTD 為每天2 次60 mg 比美替尼，但是在擴(kuò)展階段1 例患者在該劑量下發(fā)生了高于預(yù)期的眼毒性，故新入組的患者給藥劑量減少為每天2 次45 mg，該劑量也為研究團(tuán)隊(duì)推薦的Ⅱ期臨床劑量[15]。毒性方面，DLTs 為痤瘡樣皮炎和脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變，常見的AEs 包括1 或2 級(jí)皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉、外周水腫和疲勞。PK 數(shù)據(jù)顯示其半衰期比其他MEK1/2 抑制劑短，這意味著患者在中斷藥物治療后藥物毒性能夠被更快消除[16]。在可評(píng)估的91 例患者中1 例完全緩解、2 例部分緩解，均為膽道癌患者[15]。研究人員考慮到其在Ⅰ期臨床試驗(yàn)展現(xiàn)出對(duì)腸道癌的療效，比美替尼作為單藥或與其他藥物聯(lián)合用于治療腸道癌的研究正在被開展[17]。Lowery 等[18]報(bào)道一項(xiàng)關(guān)于其聯(lián)合吉西他濱和順鉑用于治療晚期腸道癌患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT01828034）結(jié)果顯示，雖然該聯(lián)合具有較好的安全性但有效性不足而被終止。Kim 等[19]報(bào)道其聯(lián)合卡培他濱對(duì)接受過吉西他濱治療的腸道癌患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT02773459）中顯示了可接受的耐受性和良好的抗腫瘤效果。此外，臨床數(shù)據(jù)顯示，BRAF抑制劑恩考芬尼聯(lián)合比美替尼可進(jìn)一步改善BRAF突變黑色素瘤患者的治療[20]。FDA 根據(jù)COLUMBUS研究結(jié)果批準(zhǔn)恩考芬尼和比美替尼聯(lián)合治療BRAF突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤[21]。

4 司美替尼

由阿斯利康公司開發(fā)的司美替尼已被批準(zhǔn)用于Ⅲ或Ⅳ期分化型甲狀腺癌的輔助治療、1 型神經(jīng)纖維瘤病和有癥狀不能手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤的兒童患者。一項(xiàng)司美替尼游離堿懸浮液用于治療晚期癌癥患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究共招募了黑色素瘤、乳腺癌和結(jié)直腸癌等57 例患者。研究團(tuán)隊(duì)采用標(biāo)準(zhǔn)的“3+3”設(shè)計(jì)方案確定每天2 次口服給藥200 mg 為MTD，但由于毒性問題最終推薦100 mg 為臨床Ⅱ期試驗(yàn)劑量，最常見DLTs 是1 或2 級(jí)皮疹[22]。為了提高藥物依從性，Banerji 等[23]報(bào)道了一項(xiàng)含有硫酸氫鹽的固體口服司美替尼膠囊用于治療癌癥晚期患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究，試驗(yàn)共招募59 例直腸癌、肺癌、食道癌、皮膚癌、胃癌和胰腺癌等患者。MTD 為每天2 次口服給藥75 mg，DLTs 為3 級(jí)痤瘡樣皮疹和胸腔積液。兩種劑型PK，藥效等數(shù)據(jù)比較結(jié)果顯示，75 mg 司美替尼膠囊的藥峰濃度（Cmax）和給藥后24 h 血漿藥物濃度時(shí)間曲線下面積（AUC0-24）明顯高于100 mg 其游離堿懸浮液，安全性和耐受性相似。由美國國立衛(wèi)生研究院和其他機(jī)構(gòu)資助的司美替尼膠囊用于治療1 型神經(jīng)纖維瘤病和不能手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究（NCT01362803）共招募24 例兒童患者，17 例患者被證實(shí)部分緩解[24]，AEs 包括痤瘡樣皮疹、胃腸道反應(yīng)和無癥狀肌酸激酶升高。研究團(tuán)隊(duì)最初采用標(biāo)準(zhǔn)的“3+3”設(shè)計(jì)方案將每天2 次20 mg/m2（大約成人推薦劑量75 mg 的50%）司美替尼定為兒童患者M(jìn)TD。然而根據(jù)兒童腦腫瘤協(xié)會(huì)同時(shí)進(jìn)行的一項(xiàng)司美替尼膠囊用于治療低級(jí)別膠質(zhì)瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，使用改進(jìn)的連續(xù)面積評(píng)估方法MTD 被確定為25 mg/m2（大約成人推薦劑量75 mg 的60%）[25]。為了協(xié)調(diào)兒童用藥劑量，團(tuán)隊(duì)對(duì)該劑量進(jìn)行評(píng)估，最后確定25 mg/m2被認(rèn)為是可以接受的，所觀察到的反應(yīng)與20 mg/m2相似，最后選擇了25 mg/m2作為MTD。

在已上市的MEK 抑制劑臨床試驗(yàn)中研究團(tuán)隊(duì)大都通過常規(guī)的“3+3”設(shè)計(jì)確定MTD 如考比替尼、比美替尼和司美替尼，其各劑量水平在試驗(yàn)前均已被確定，但往往暴露在有效劑量之下的患者相對(duì)較少；曲美替尼的MTD 采用加速滴定設(shè)計(jì)方案確定，該方法是由常規(guī)“3+3”設(shè)計(jì)和參數(shù)設(shè)計(jì)結(jié)合，可以保證患者接受更高、更有效的劑量但會(huì)掩蓋藥物治療的累積效應(yīng)，同時(shí)大規(guī)模的Ⅱ期臨床試驗(yàn)會(huì)放大Ⅰ期臨床試驗(yàn)所提供的方案，Conaway 等[6]表示在成功的Ⅲ期臨床中使用“3+3”設(shè)計(jì)確定給藥劑量的相對(duì)較少，這就需要研究人員探索更準(zhǔn)確、安全的試驗(yàn)設(shè)計(jì)確定更合理的給藥方案。試驗(yàn)顯示，MEK 抑制劑的AEs 通常為惡心、疲勞、皮疹、腹瀉或眼毒性，對(duì)于這種預(yù)期毒性研究團(tuán)隊(duì)需盡早制訂風(fēng)控措施。同時(shí)Ⅰ期臨床試驗(yàn)招募的患者往往是不同癌癥類型，這就需要注意不同臨床科室之間患者管理及協(xié)調(diào)的問題，從而進(jìn)一步提高Ⅰ期臨床試驗(yàn)質(zhì)量水平。