王一帆 簡崇東

[專家介紹]簡崇東，教授、主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，博士/碩士研究生導(dǎo)師，美國留學(xué)歸國人員。2016年2月至2017年9月曾在美國賓夕法尼亞州立大學(xué)神經(jīng)科學(xué)中心進(jìn)行科學(xué)研究，主要從事腦血管病及神經(jīng)變性疾病的研究。百色市第八批專業(yè)技術(shù)拔尖人才?，F(xiàn)任右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院組織人事科科長兼神經(jīng)內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)病房主任，廣西醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)青年委員會(huì)副主任委員，廣西醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)神經(jīng)重癥學(xué)組副組長，廣西醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)認(rèn)知障礙專業(yè)委員會(huì)副主任委員，廣西醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)腦血管及介入專業(yè)委員會(huì)副主任委員，中國抗癲癇協(xié)會(huì)藥物治療專業(yè)委員會(huì)委員，廣西醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)常委。從事神經(jīng)內(nèi)科學(xué)臨床、教學(xué)和科研工作20年，目前主持國家自然科學(xué)基金1項(xiàng)，廣西自然科學(xué)基金2項(xiàng)，市廳級(jí)科研課題9項(xiàng)，主要參與國家自然科學(xué)基金3項(xiàng)。獲廣西科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)2項(xiàng)，廣西科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)1項(xiàng)，百色市科技創(chuàng)新一等獎(jiǎng)1項(xiàng)，百色市科技創(chuàng)新三等獎(jiǎng)1項(xiàng)。以第一作者公開發(fā)表論文30余篇，其中SCI收錄10篇，培養(yǎng)碩士研究生4名。

【摘要】 帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是神經(jīng)退行性疾病中的一種，以中老年人發(fā)病多見，主要臨床表現(xiàn)以運(yùn)動(dòng)癥狀為主。近年來非運(yùn)動(dòng)癥狀在帕金森病的相關(guān)研究中越來越多見，其中嗅覺障礙為帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀中極為重要的一種，與帕金森病關(guān)系密切，可早于運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)，甚至成為首發(fā)癥狀。針對(duì)PD嗅覺障礙的診斷方法、發(fā)病機(jī)制、相關(guān)因素及治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述具有現(xiàn)實(shí)意義。

【關(guān)鍵詞】 帕金森病;嗅覺障礙;檢測(cè)方法;發(fā)病機(jī)制;相關(guān)因素;治療

中圖分類號(hào)：R742. 文獻(xiàn)標(biāo)志碼： DOI：10.3969/j.issn.10031383.2021.06.001

Research progress of olfactory disorder in Parkinson's disease

WANYifan1， 2， JIAN Chongdong1▲

（1. Neurology Department of Affiliated Hospital， 2. Graduate School， Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China）

【Abstract Parkinson's disease （PD） is one of the neurodegenerative diseases， mainly occuring in middleaged and elderly people， and its main clinical manifestations are motor symptoms. In recent years， nonmotor symptoms have become more and more common in the related studies of Parkinson's disease. Among them， dysosmia is one of the most important nonmotor symptoms of Parkinson's disease， which is closely related to Parkinson's disease. It can appear earlier than motor symptoms and even become the first symptom. This article reviews the research progress of the diagnosis， pathogenesis， related factors and treatment of PD olfactory disorder， and has practical significance.

【Key words】 Parkinson's disease; olfactory disorder; detection method; pathogenesis; correlative factors; treatment

帕金森?。≒arkinsons disease，PD）是一種以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡和路易小體形成為主要病理特征的疾病，其主要病理改變?yōu)榧y狀體區(qū)多巴胺遞質(zhì)含量顯著減少。神經(jīng)退行性疾病是一類不可逆損傷性疾病，由神經(jīng)元結(jié)構(gòu)或功能逐漸喪失導(dǎo)致認(rèn)知及運(yùn)動(dòng)障礙。在該疾病中，嗅覺障礙通常比經(jīng)典的運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知障礙發(fā)生得更早。隨著社會(huì)人口老齡化，帕金森病的發(fā)病率及患病率日益增長，其非運(yùn)動(dòng)癥狀中的嗅覺障礙嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量。嗅覺障礙已成為全球性公共健康問題，隨著對(duì)帕金森病嗅覺障礙的深入研究以及分子影像技術(shù)的進(jìn)步，帕金森病嗅覺障礙相關(guān)的檢測(cè)方法、發(fā)病機(jī)制、相關(guān)因素以及治療等成為研究的熱點(diǎn)。

1 帕金森病嗅覺障礙的檢測(cè)方法PD嗅覺檢測(cè)方法有主觀嗅覺檢測(cè)和客觀嗅覺檢測(cè)，主觀嗅覺檢測(cè)方法在研究中較常使用的有Sniffin's Sticks嗅覺測(cè)試（Sniffin's Sticks test）、賓夕法尼亞大學(xué)氣味識(shí)別測(cè)試（UPSIT40）、賓夕法尼亞大學(xué)的12項(xiàng)簡短氣味鑒別測(cè)試（BSIT）、五味嗅覺測(cè)試液等，因其文化差異、耗時(shí)長短、便捷程度等限制了在臨床中的應(yīng)用?？陀^檢測(cè)方法主要有嗅覺事件相關(guān)電位（OERP）、磁共振彌散張量成像 （DTI）、靜息態(tài)功能磁共振成像（rsfMRI），因其價(jià)格較高、具有放射性、檢查方法相對(duì)復(fù)雜等原因，目前臨床上應(yīng)用較少，尚未有特異性的影像學(xué)檢測(cè)。對(duì)PD相關(guān)嗅覺障礙的檢測(cè)方法仍需進(jìn)一步探討、研究。

2 帕金森病嗅覺障礙的發(fā)病機(jī)制目前PD嗅覺障礙的發(fā)病機(jī)制仍在探索中，一些解剖因素和環(huán)境因素可能與PD嗅覺功能障礙相關(guān)。最新的研究表明[1]，PD嗅覺缺失可能是OB和嗅覺上皮OE中表達(dá)嗅覺受體的神經(jīng)元多巴胺（DA）能神經(jīng)元的補(bǔ)充再生失敗所致。張欣等人[2]研究表明，1甲基4苯基1，2，3，6四氫吡啶誘導(dǎo)的PD小鼠急性模型能夠?qū)е滦∈笮嵊X功能障礙，此作用機(jī)制可能與炎癥反應(yīng)有關(guān)。PD嗅覺障礙不僅與邊緣系統(tǒng)及邊緣旁系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和病理異常有關(guān)，而且還與其腦功能網(wǎng)絡(luò)變化有關(guān)[3]。最近一項(xiàng)研究同樣證明了此觀點(diǎn)，祝娃娃等[4]制作帕金森病小鼠模型，通過行為學(xué)、免疫組織化學(xué)和免疫印跡的方法觀察其嗅覺障礙及相關(guān)機(jī)制。結(jié)果顯示帕金森病小鼠嗅球中的DA能神經(jīng)元的數(shù)量是上升的，提示帕金森病小鼠嗅覺障礙與嗅球部DA能細(xì)胞增加有關(guān)。PD嗅覺障礙與其皮質(zhì)及邊緣系統(tǒng)的病理改變存在相關(guān)性，隨著PD患者的嗅覺障礙加重，其杏仁核與其他腦區(qū)功能連接廣泛減少，特別是杏仁核與頂下小葉、舌回及梭狀回之間的功能減少、嗅覺減退的嚴(yán)重程度及認(rèn)知表現(xiàn)有關(guān)[5]。有學(xué)者[6]將PD患者分為震顫為主和非震顫為主兩型，以MRI檢測(cè)嗅球體積，結(jié)果表明在所有PD患者中嗅球體積與患者年齡、病程、發(fā)病年齡和統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表運(yùn)動(dòng)評(píng)分無關(guān)，在PD患者中嗅球體積變化似乎與嗅覺障礙無明顯相關(guān)性。有研究比較了患者與正常人的嗅球神經(jīng)，結(jié)果顯示，帕金森病患者的嗅球神經(jīng)功能性結(jié)構(gòu)的體積相比正常人減少了一半左右[7]。有限的數(shù)據(jù)表明[8]，與PD相關(guān)的嗅覺障礙的基礎(chǔ)可能是多因素的，可能包括與PD其他非運(yùn)動(dòng)癥狀相同的決定因素?？諝馕廴疚镆部赡苁菍?dǎo)致PD嗅覺障礙的原因。目前關(guān)于PD嗅覺障礙的研究主要從相關(guān)遞質(zhì)、炎癥、解剖、環(huán)境因素等方面對(duì)其進(jìn)行探討，根據(jù)現(xiàn)有的研究，PD嗅覺障礙發(fā)生的具體機(jī)制尚不明確，可能是多因素共同作用導(dǎo)致的，仍需進(jìn)一步探討。

3 帕金森病嗅覺障礙的相關(guān)因素分析PD患者嗅覺功能相關(guān)因素的研究觀點(diǎn)不盡相同，有認(rèn)為與性別、年齡、文化程度相關(guān)，與疾病病程無關(guān)[9]，也有認(rèn)為與病程、年齡無關(guān)，與病情相關(guān)[10]。不同病情嚴(yán)重程度的帕金森病患者均可出現(xiàn)嗅覺察覺閾值和識(shí)別閾值的升高，明顯高于健康對(duì)照組（P<0.05），與年齡、性別及病程不相關(guān)（P>0.05），與病情嚴(yán)重程度相關(guān)（P<0.05），并隨病情的加重而加重[11]。PD患者的嗅覺障礙發(fā)生率隨著年齡的增大而升高;發(fā)病年齡較大的PD患者易出現(xiàn)嗅覺障礙[12]。而吸煙和高質(zhì)量睡眠是出現(xiàn)PD嗅覺減退的保護(hù)因素[13]。有嗅覺障礙的PD患者和無嗅覺障礙的PD患者相比，認(rèn)知功能更差，焦慮情緒及便秘情況更嚴(yán)重;認(rèn)知障礙是PD嗅覺障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。PD伴嗅覺減退患者易出現(xiàn)抑郁、焦慮等情緒障礙，淡漠可能是危險(xiǎn)因素。帕金森病患者嗅覺減退和便秘、震顫有一定的相關(guān)性，與患者的抑郁及血清尿酸水平無相關(guān)性[14]。王瑞丹等[15]研究表明，PD患者嗅覺障礙與認(rèn)知障礙、淡漠、快速眼動(dòng)期睡眠行為障礙（RBD）、日間思睡及總體睡眠質(zhì)量下降明顯相關(guān)。湯海燕等[16]研究表明，PD伴嗅覺減退患者更易出現(xiàn)便秘、RBD、焦慮、認(rèn)知障礙及低水平血清總谷胱甘肽，其中認(rèn)知障礙是PD嗅覺減退的影響因素。張哲[17]研究表明，PD患者嗅覺障礙與自主神經(jīng)功能障礙顯著相關(guān)。帕金森病嗅覺障礙是“流涎”“排便費(fèi)力”“夜尿”及“站立時(shí)有頭暈、視物模糊或反應(yīng)遲鈍”等自主神經(jīng)功能障礙癥狀的危險(xiǎn)因素?？偠灾?，有嗅覺障礙的PD患者其精神及自主神經(jīng)相關(guān)的癥狀更加嚴(yán)重。帕金森病嗅覺障礙與其他非運(yùn)動(dòng)癥狀及一般情況的相關(guān)性不盡相同，為預(yù)測(cè)后續(xù)疾病的進(jìn)展及對(duì)其機(jī)制、治療研究具有重要意義。

4 帕金森病嗅覺障礙的治療

4.1 西醫(yī)治療

研究表明[18]經(jīng)多巴胺受體激動(dòng)劑治療后，嗅覺功能得到了改善， 提示多巴胺受體激動(dòng)劑在治療嗅覺障礙方面可能有一定的價(jià)值。使用雷沙吉蘭治療病程小于8年的患者，與未使用雷沙吉蘭治療的PD患者相比，其氣味識(shí)別能力明顯改善[19]，提示單胺氧化酶B抑制劑雷沙吉蘭能夠改善帕金森病患者嗅覺功能。一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)表明[20]，低劑量亞甲基藍(lán)可改善PD小鼠嗅覺功能障礙。糖皮質(zhì)激素幾乎對(duì)所有類型的嗅覺障礙有一定療效。檸檬酸鈉緩沖液、抗白三烯類藥物、鹽水灌洗治療等對(duì)不同類型的嗅覺障礙有一定療效。腦深部電刺激（DBS）、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）和經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）等對(duì)PD嗅覺障礙的治療有一定改善作用。國外學(xué)者[21]通過評(píng)估45例PD患者和40例健康對(duì)照組DBS術(shù)前和術(shù)后早期（1個(gè)月和3個(gè)月）的嗅覺功能來確定STNDBS對(duì)嗅覺功能障礙的影響，結(jié)果顯示，STNDBS在3個(gè)月內(nèi)改善了PD患者的嗅覺功能。另有研究測(cè)試15名接受雙側(cè)STNDBS治療的PD患者和15名對(duì)照組的嗅覺識(shí)別能力，結(jié)果顯示雙側(cè)STNDBS手術(shù)對(duì)PD嗅覺識(shí)別無明顯改善[22]。國內(nèi)學(xué)者研究認(rèn)為，STNDBS可能會(huì)加重患者認(rèn)知障礙，而對(duì)疼痛、嗅覺減退、自主神經(jīng)癥狀等確有一定程度的改善[23]。因此，目前就DBS治療方法對(duì)PD嗅覺障礙是否有效仍存在爭議。帕金森病嗅覺障礙嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，對(duì)其治療的探討從不同方向、角度均有一定的研究，一些西醫(yī)治療方案可能對(duì)其具有一定的改善作用，但目前尚未研究出特異的、被廣泛采納的治療方案，仍需結(jié)合發(fā)病機(jī)制對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步探討。

4.2 中醫(yī)治療

鄧聰?shù)热薣24]將30例帕金森病患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，觀察督脈溫針灸配合焦氏頭皮針對(duì)PD嗅覺障礙患者的影響，結(jié)果提示治療組的總有效率優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。王旋旋等[25]將92例PD患者分為兩組，研究組采用常規(guī)藥物聯(lián)合督脈溫針灸治療，對(duì)比兩組治療前后嗅覺功能障礙評(píng)分，結(jié)果顯示，督脈溫針灸療法能有效改善PD患者嗅覺障礙。王強(qiáng)等人[26]建立小鼠PD模型，造模同時(shí)予電針干預(yù)，觀察嗅球病理變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)針刺“嗅三針”有減輕 PD 模型小鼠嗅球病理改變的作用。大量的研究表明，中醫(yī)在控制PD患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀方面具有明確療效，尤其針灸在PD嗅覺障礙治療方面效果明顯。中醫(yī)對(duì)帕金森病嗅覺障礙的治療具有獨(dú)特的作用，但同西醫(yī)治療一樣，尚未有廣泛認(rèn)可、采納的治療方案，仍需進(jìn)一步探討。

4.3 其他治療

嗅覺訓(xùn)練對(duì)不同病因引起的嗅覺障礙均有一定改善作用，且早期治療具有較好的療效。有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)PD嗅覺功能具有一定的價(jià)值。有研究[27]認(rèn)為，目前暫無足夠的證據(jù)確定吸煙對(duì)PD嗅覺功能的保護(hù)作用。

5 總結(jié)嗅覺功能障礙被認(rèn)為是帕金森病的早期標(biāo)志性癥狀，可以協(xié)助診斷。嗅覺檢測(cè)方法的研究有助于盡早發(fā)現(xiàn)嗅覺障礙，對(duì)帕金森疾病的早期診斷、鑒別診斷、早期干預(yù)有著重要意義。有關(guān)嗅覺測(cè)試新的進(jìn)展有助于其在帕金森病早期診斷中的推廣及應(yīng)用。同時(shí)探討帕金森病和其他有嗅覺障礙的神經(jīng)退行性疾病或者衰老引起的嗅覺功能障礙在影像上的差異具有重要意義。對(duì)PD嗅覺障礙與發(fā)病機(jī)制的研究仍在探索中，主要集中在突觸核蛋白、神經(jīng)遞質(zhì)（多巴胺、乙酰膽堿）、炎癥反應(yīng)、影像表現(xiàn)（嗅球體積、皮層萎縮）、環(huán)境等方面，具體機(jī)制仍不清楚，需進(jìn)一步研究。對(duì)帕金森嗅覺障礙相關(guān)因素的研究也許可以為治療和發(fā)病機(jī)制的研究找到新的突破口，對(duì)相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行預(yù)防、干預(yù)，可以減少帕金森嗅覺障礙的發(fā)生率或延緩疾病進(jìn)程。PD嗅覺功能與病情嚴(yán)重程度相關(guān)，與病程無關(guān)，但關(guān)于性別和年齡不同的研究有不同的觀點(diǎn)，需更多有說服力的研究來進(jìn)一步證實(shí)。在西醫(yī)治療方面，有很多研究對(duì)改善PD嗅覺障礙進(jìn)行探索，但目前仍無特異及得到廣泛認(rèn)可的治療方法，STNDBS手術(shù)對(duì)PD嗅覺改善的研究結(jié)論尚不完全統(tǒng)一。中醫(yī)治療方面，針灸對(duì)PD嗅覺障礙的治療具有獨(dú)特的療效。

綜上所述，目前在PD嗅覺障礙治療上尚未有廣泛認(rèn)同的有效方法。嗅覺功能障礙在帕金森病的早期診斷、鑒別診斷、早期干預(yù)中占有越來越重要的地位。因此對(duì)其檢測(cè)方法、發(fā)病機(jī)制、相關(guān)因素、治療方法等的探討具有重要意義。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2021-05-26 修回日期：2021-06-15）

（編輯：梁明佩）