趙曉凱，高杰

(新鄭市中醫(yī)院 1.內(nèi)分泌腎內(nèi)科；2.心血管內(nèi)科，河南 鄭州 451100)

早期糖尿病腎病(DN)起病隱襲，無特異性臨床表現(xiàn)，隨病情進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿、腎衰竭，給患者及家庭、社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)[1]。早期DN常選取血管緊張素受體拮抗劑治療，如貝那普利，可降低腎小球內(nèi)壓，減少尿白蛋白，糾正腎小球高濾過狀態(tài)，延緩疾病進(jìn)展[2]。近年來，達(dá)格列凈、卡格列凈等鈉-葡萄糖協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(SGLT-2)抑制劑憑借降糖、減重、降壓、腎臟保護(hù)等諸多優(yōu)勢(shì)受到臨床學(xué)者重視[3]。本文將卡格列凈及貝那普利聯(lián)合應(yīng)用于早期DN患者，分析其對(duì)血糖、腎功能、血液流變學(xué)等指標(biāo)的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2018年4月至2020年4月本院收治的早期DN患者97例，分為對(duì)照組(n=48)和實(shí)驗(yàn)組(n=49)。實(shí)驗(yàn)組男26例，女23例；年齡41～75歲，平均(58.63±6.12)歲；病程2～10個(gè)月，平均(6.01±1.22)個(gè)月；對(duì)照組男28例，女20例；年齡43～75歲，平均(59.01±6.84)歲；病程3～10個(gè)月，平均(5.89±1.34)個(gè)月。兩組性別、年齡、病程等資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合早期DN診斷標(biāo)準(zhǔn)：表現(xiàn)為多尿、多飲、疲乏、消瘦、尿糖、多食；均為持續(xù)性蛋白尿>0.5 g/d，尿量正常；明確2型糖尿病病史；(2)病程2～10個(gè)月；(3)均為輕度腎損害；(4)患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他原因所致腎臟疾?。?2)本研究藥物過敏；(3)1型糖尿??；(4)泌尿系統(tǒng)感染；(5)重要臟器器質(zhì)性病變；(6)劇烈運(yùn)動(dòng)所致蛋白尿過多；(7)近期服用利尿劑、血管緊張素受體拮抗劑等；(8)糖尿病急性并發(fā)癥。

1.3 方法

1.3.1治療方法

對(duì)照組給予常規(guī)治療，即控制飲食、積極降壓、皮下注射胰島素、降脂、體育鍛煉、保腎治療，并給予鹽酸二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023371)，0.85 g/次，3次/d；實(shí)驗(yàn)組給予常規(guī)治療+貝那普利(海南先聲藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060039)+卡格列凈(Janssen-Cilag International NV，批準(zhǔn)文號(hào)H20170375)，常規(guī)治療同對(duì)照組，口服貝那普利，10 mg/次，1次/d，口服卡格列凈，起始劑量為100 mg/d，當(dāng)天第一餐前服用，若患者能耐受該劑量，且需額外血糖控制，劑量增加至300 mg/d。兩組連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3.2檢測(cè)方法

(1)抽取4 mL清晨空腹外周靜脈血，分為兩份(各2 mL)，取其中1份進(jìn)行離心，取上清液，低溫保存，選用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)，美國貝克曼奧林帕斯有限公司AU2700全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血清同型半胱氨酸(Hcy)、尿素氮(BUN)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)，另一份進(jìn)行肝素抗凝，應(yīng)用血液流變儀測(cè)定血漿黏度(PV)、纖維蛋白原(PF)。(2)抽取2 mL餐后2h外周靜脈血，應(yīng)用放射免疫法測(cè)定餐后2h血糖(2hPG)。(3)留取24h尿液，采用雙縮脲法測(cè)定24h尿蛋白定量(Alb)。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)兩組治療效果。評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：臨床癥狀消失，腎功能指標(biāo)顯著改善，Alb≤400 mg/24h為顯效；臨床癥狀及腎功能指標(biāo)明顯改善，Alb下降超過2/3為有效；上述指標(biāo)均無明顯變化為無效。總有效為有效加顯效。(2)兩組治療前后HbA1c、FPG、2hPG。(3)兩組治療前后RBP4、Hcy、BUN、Alb。(4)兩組治療前后PV、PF。(5)兩組不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療效果

實(shí)驗(yàn)組治療總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療效果比較[n(%)]

2.2 血糖水平

治療前兩組血糖水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后實(shí)驗(yàn)組HbA1c、FPG、2hPG低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血糖水平比較

2.3 腎功能指標(biāo)

治療前兩組腎功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后實(shí)驗(yàn)組RBP4、BUN、Alb、Hcy水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組腎功能指標(biāo)比較

2.4 血液流變學(xué)指標(biāo)

治療前兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后實(shí)驗(yàn)組PV、PF低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)

2.5 不良反應(yīng)

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

DN是糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥之一，主要病因是腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)激活，臨床實(shí)踐證實(shí)，及時(shí)應(yīng)用血管緊張素受體拮抗劑可調(diào)控RAS，減少尿蛋白量，保護(hù)患者腎臟功能，控制疾病進(jìn)程[4]。貝那普利是第3代血管緊張素受體拮抗劑，腎臟保護(hù)作用機(jī)制在于抑制組織及血漿中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，減少血管緊張素Ⅱ合成量，阻礙因血管緊張素Ⅱ引起的一系列病理生理過程，促進(jìn)血管內(nèi)皮產(chǎn)生前列腺素、一氧化氮，對(duì)腎臟等靶器官發(fā)揮保護(hù)作用，促使疾病良好轉(zhuǎn)歸[5-6]。但需關(guān)注的是，DN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，單純應(yīng)用貝那普利治療僅能阻滯某一病因或病理機(jī)制，效果有限，需聯(lián)合其他機(jī)制藥物。

近年來，SGLT-2抑制劑(卡格列凈)在糖尿病及其并發(fā)癥方面應(yīng)用備受關(guān)注，可抑制腎小管重吸收葡萄糖，促使葡萄糖從尿液中排出，發(fā)揮降糖作用。本文結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組治療總有效率高于對(duì)照組，治療后HbA1c、FPG、2hPG低于對(duì)照組(P<0.05)，說明卡格列凈聯(lián)合貝那普利可控制早期DN患者血糖水平，提高總體治療效果。另有研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2抑制劑在腎臟保護(hù)方面具有一定效果[7]，本文中治療后實(shí)驗(yàn)組RBP4、BUN、Alb、Hcy水平低于對(duì)照組(P<0.05)，說明卡格列凈聯(lián)合貝那普利可有效改善DN患者腎功能。RBP4可鑒別腎小球和腎小管損害，是早期DN診斷的特異性標(biāo)志物。BUN是蛋白質(zhì)代謝最終產(chǎn)物，當(dāng)腎小球?yàn)V過率降低50%以上時(shí)，其水平快速升高[8]。劉倩等[9]發(fā)現(xiàn)，早期DN患者Hcy水平高于健康人群，推測(cè)原因?yàn)?，高水平Hcy可影響腎臟內(nèi)皮功能、腎小球基底膜，增加腎小球內(nèi)壓及腎小球?yàn)V過率，誘發(fā)蛋白尿，最終導(dǎo)致DN?？ǜ窳袃艨梢种柒c離子重吸收，增加遠(yuǎn)端小管中尿液鈉離子濃度，刺激致密斑，通過管球反饋收縮入球動(dòng)脈，降低腎小球動(dòng)脈壓，改善早期DN高濾過狀態(tài)，減輕腎臟損傷，聯(lián)合貝那普利可從不同作用機(jī)制發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。本文還發(fā)現(xiàn)，治療后實(shí)驗(yàn)組PV、PF低于對(duì)照組(P<0.05)，這可能與卡格列凈聯(lián)合貝那普利具有協(xié)同腎臟保護(hù)作用有關(guān)，可改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)，延緩病情進(jìn)展，但關(guān)于其具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究證實(shí)。同時(shí)兩組并未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥治療后均得到緩解，說明兩種治療方案均具有較高安全性。

綜上所述，卡格列凈聯(lián)合貝那普利應(yīng)用于早期DN患者，有助于控制血糖，改善血液流變學(xué)指標(biāo)，恢復(fù)腎功能，且安全性較高。