李丹鳳 ，宋光耀

(1.華北理工大學(xué)研究生學(xué)院，河北 唐山 063000；2.河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 石家莊 050000)

0 引言

糖尿病是一組由多種病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)統(tǒng)計(jì)，2045年全球?qū)⒂屑s6.93億糖尿病患者[1]，而其中90%-95%為2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)。而目前傳統(tǒng)的降糖藥存在增重、增加低血糖、加大心血管疾病等風(fēng)險(xiǎn)。因此，T2DM的治療亟需引入更有效的降糖藥物。近年來(lái)，新型降糖藥物鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor，SGLT2i)備受關(guān)注，其中，卡格列凈是2013被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的全球首個(gè)上市的SGLT2i[2]，研究發(fā)現(xiàn)，其在臨床劑量下還可部分抑制腸道中的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)蛋白 1(Sodium-glucose co-transporter 1，SGLT1)[3]，具有雙重抑制作用，展現(xiàn)出獨(dú)特的降糖優(yōu)勢(shì)。本文就其作用機(jī)制、對(duì)T2DM的有效性和安全性的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 作用機(jī)制

葡萄糖需借助鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLTs)才能通過(guò)細(xì)胞膜上的脂質(zhì)雙分子層，其中，SGLT1、SGLT2最為重要。SGLT2主要分布在腎臟近曲小管，負(fù)責(zé)腎臟近曲小管約90%的葡萄糖的重吸收；SGLT1主要分布在小腸刷狀緣和腎臟近曲小管，主要負(fù)責(zé)腸腔中葡萄糖和半乳糖的轉(zhuǎn)運(yùn)吸收，以及腎近曲小管未被SGLT2重吸的10%的葡萄糖的重吸收[4]。在健康人體內(nèi)，每天約有180g葡萄糖由腎臟濾過(guò)，由于存在SGLT1和SGLT2共同的重吸收作用，使得尿糖幾乎為零。而在T2DM患者體內(nèi)，腎臟SGLT2表達(dá)上調(diào)，腎臟重吸收葡萄糖增加[5]；另外，T2DM患者腸道SGLT1也過(guò)量表達(dá)，腸道吸收葡萄糖增多[6]，使T2DM患者體內(nèi)持續(xù)存在高糖狀態(tài)。

在缺少SGLT2的小鼠體內(nèi)，SGLT1會(huì)重新吸收70%的由腎臟濾過(guò)的葡萄糖，而同時(shí)缺少SGLT1和SGLT2的小鼠的尿糖排泄量明顯高于僅缺少SGLT2的小鼠。與僅缺少SGLT2的小鼠相比，同時(shí)缺少SGLT1和SGLT2的小鼠的血糖控制得更好[7]。Rieg等[8]也認(rèn)為，當(dāng)SGLT2i完全抑制SGLT2時(shí)，SGLT1介導(dǎo)的葡萄糖重吸收會(huì)增加。這些數(shù)據(jù)表明，在T2DM患者中，將部分腎臟SGLT2抑制作用與腸道SGLT1抑制作用結(jié)合可能比單獨(dú)抑制SGLT2更能使T2DM患者益。雖然在SGLT1基因缺陷的人體內(nèi)會(huì)發(fā)生葡萄糖-果糖吸收障礙，然而患者通過(guò)飲食調(diào)節(jié)能耐受，并不會(huì)引起胃腸道不適[9]。

卡格列凈作為SGLT1/SGLT2雙重抑制劑，可通過(guò)主要抑制腎臟SGLT2增加尿糖排泄，部分抑制腸道SGLT1延緩腸道葡萄糖吸收，減入促排，雙重降糖。

2 臨床有效性

2.1 有效降低血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)

2.1.1 單藥治療

Stenl?f等[10]進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，卡格列凈組的HbA1c、空腹血糖(FPG)、餐后2小時(shí)血糖(2h PPG)較基線(xiàn)均顯著降低。Merton等[11]等進(jìn)行的薈萃分析也發(fā)現(xiàn)，使用卡格列凈治療的患者中更大比例的患者在第26周時(shí)HbA1c減少≥0.5%。

2.1.2 聯(lián)合治療

Leiter等[12]研究發(fā)現(xiàn)，與基線(xiàn)相比，卡格列凈100 mg、300 mg聯(lián)合二甲雙胍治療104周后，HbA1C分別降低了0.65%，0.74%。Yale等[13]進(jìn)行的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，同時(shí)接受卡格列凈治療患者的HbA1c、FPG持續(xù)降低，且與基線(xiàn)HbA1c、糖尿病持續(xù)時(shí)間、磺酰脲類(lèi)藥物劑量等無(wú)關(guān)。Inagaki等[14]研究發(fā)現(xiàn)，卡格列凈聯(lián)合胰島素治療可改善單純胰島素治療時(shí)血糖控制不佳的日本T2DM患者的血糖水平，且在治療過(guò)程中HbA1c和FPG均顯著降低。

上述研究結(jié)果均證實(shí)，卡格列凈無(wú)論是單藥治療還是聯(lián)合治療，均可有效改善T2DM患者的血糖和HbA1c水平，臨床療效顯著。

2.2 降低腎糖閾

腎糖閾指血糖升高導(dǎo)致出現(xiàn)尿糖時(shí)的最低血糖濃度，正常人群為160-190 mg/dL。當(dāng)血糖超出腎糖閾時(shí)，則出現(xiàn)糖尿。T2DM患者的腎糖閾顯著提高，而卡格列凈可調(diào)低T2DM患者病理性升高的腎糖閾，增加尿糖排泄。而且，當(dāng)血糖水平低于4.44 mmol/L時(shí)，卡格列凈增加尿糖排泄的能力明顯減弱，使得尿糖排泄減少，腎糖閾不會(huì)降低到低血糖水平，不會(huì)增加T2DM患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)[15]。

2.3 升高血漿胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)

餐前服用卡格列凈可使T2DM患者血漿GLP-1的水平升高[16]，導(dǎo)致該結(jié)果的原因可能是與健康受試者相比，T2DM患者腸道對(duì)葡萄糖的吸收增強(qiáng)[6]，卡格列凈通過(guò)部分抑制小腸上部的SGLT1使大量的葡萄糖移至小腸下部，導(dǎo)致L細(xì)胞更強(qiáng)地促進(jìn)GLP-1分泌。Osonoi等[17]也發(fā)現(xiàn)，在沒(méi)有阿卡波糖的情況下，卡格列凈治療會(huì)增加T2DM患者餐后血漿GLP-1水平，這表明與α-葡萄糖苷酶抑制劑一樣，卡格列凈可能通過(guò)延遲腸道中葡萄糖的吸收而上調(diào)GLP-1的分泌，從而間接使T2DM患者獲益。

2.4 心血管益處

T2DM是心血管疾病(CVD)主要的危險(xiǎn)因素，而CVD是T2DM患者的主要死因。CVD的易患因素如肥胖、高血壓、血脂異常等在T2DM患者中普遍存在。

Cefalu等[18]發(fā)現(xiàn)，卡格列凈治療52周后體重減輕3.8 kg，且體重減輕主要是脂肪組織的減少。另外，Davies等[19]研究表明，服用卡格列凈降低了體重，體重指數(shù)，腰圍，血壓和甘油三酯(TG)水平，并導(dǎo)致高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)含量增加，但同時(shí)使低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)含量升高。而因服用SGLT2i導(dǎo)致的LDL-C升高并不會(huì)增加T2DM患者動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)[20]。另外，CANVAS研究[21]表明，卡格列凈組MACE風(fēng)險(xiǎn)減少14%、次要終點(diǎn)(心力衰竭住院)風(fēng)險(xiǎn)減少33%，證實(shí)卡格列凈使T2DM患者心血管獲益。以4401 例合并慢性腎臟疾病(CKD)的T2DM患者為研究對(duì)象的CREDENCE 研究[22]，也證實(shí)卡格列凈可以顯著降低合并CKD的T2DM患者心血管事件的發(fā)生率。

2.5 腎臟益處

糖尿病腎病(DN)是T2DM微血管并發(fā)癥之一，而DN又是導(dǎo)致終末期腎病 (ESRD) 和T2DM患者死亡的主要原因之一[23]。

血清尿酸(SUA)是DN發(fā)生的重要預(yù)測(cè)因子[24]，高尿酸血癥可增加T2DM患者DN發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Kutoh等[25]研究表明，卡格列凈治療后，SUA呈下降趨勢(shì)，且SUA降低是因卡格列凈增加尿糖排泄的同時(shí)增加尿酸排泄所致，而不是內(nèi)源性生成的減少。蛋白尿不僅是腎功能損害的結(jié)果，還是導(dǎo)致腎功能損害加重的原因，而卡格列凈可使T2DM患者的尿微量白蛋白量減少[26]。CANVAS研究[21]結(jié)果提示，卡格列凈可持續(xù)降低蛋白尿，延緩蛋白尿進(jìn)展。另外，CREDENCE研究[22]也證實(shí)卡格列凈腎臟獲益，其中，卡格列凈組患者的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率降低30%，腎臟相關(guān)的復(fù)合終點(diǎn)降低34%，蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)降低31%。

3 不良反應(yīng)

目前發(fā)現(xiàn)關(guān)于卡格列凈較常見(jiàn)的不良反應(yīng)是生殖器真菌感染、滲透性利尿-血容量減少相關(guān)的不良事件，這些不良反應(yīng)常為輕中度的，很少導(dǎo)致停藥。而其他不良反應(yīng)，如低血糖、糖尿病酮癥酸中毒等發(fā)生率較低[27]。

3.1 較常見(jiàn)的不良反應(yīng)

3.1.1 生殖器感染

卡格列凈可抑制腎臟SGLT2，導(dǎo)致大量葡萄糖從尿液中排出，致使生殖器局部葡萄糖的濃度增加，發(fā)生感染的幾率也因此增加。Leiter等[12]的研究結(jié)果認(rèn)為，使用卡格列凈治療的男性和女性生殖器霉菌感染的發(fā)生率均高于格列美脲組。但通常卡格列凈引起的感染多是輕中度的，經(jīng)抗感染治療有效，很少導(dǎo)致藥物停用。而對(duì)于合并重度肥胖、不良的衛(wèi)生習(xí)慣、免疫力低下等危險(xiǎn)因素的患者，發(fā)生嚴(yán)重感染，如Fournier壞疽的風(fēng)險(xiǎn)增加[28]，因此，應(yīng)避免使用。

3.1.2 滲透性利尿-血容量減少相關(guān)的不良事件

卡格列凈通過(guò)增加尿糖排泄來(lái)降糖的機(jī)制，可導(dǎo)致輕度的滲透性利尿，這也可能引起短暫的血容量減少。滲透性利尿相關(guān)的不良事件包括口干、口渴、尿急、尿頻、多尿等，血容量減少相關(guān)的不良事件表現(xiàn)為脫水、直立性低血壓、位置性眩暈等，多發(fā)生于老年人。Forst等[29]研究表明，卡格列凈組滲透性利尿相關(guān)的不良事件發(fā)生率較高；而各組的血容量減少相關(guān)的不良事件的發(fā)生率較低。與格列美脲相比，卡格列凈組滲透性利尿相關(guān)的不良事件發(fā)生率較高，而各組血容量減少相關(guān)的不良事件發(fā)生率相似[12]。但通常以上這些不良反應(yīng)均不會(huì)導(dǎo)致治療中斷，采取合理的對(duì)應(yīng)措施，癥狀即可緩解。

3.2 較罕見(jiàn)的不良反應(yīng)

3.2.1 低血糖

卡格列凈通過(guò)非胰島素依賴(lài)的機(jī)制來(lái)降糖，不會(huì)刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素，是一種非常安全的降糖藥。而Qiu等[30]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)卡格列凈與低血糖背景相關(guān)的降糖藥物(胰島素、磺酰脲類(lèi)、格列奈類(lèi))聯(lián)用時(shí)，卡格列凈組的低血糖的發(fā)生率較高。但總體而言，無(wú)論和卡格列凈聯(lián)用的降糖藥物的背景如何，所有低血糖事件的嚴(yán)重程度均為輕度，很少發(fā)生嚴(yán)重的低血糖事件。

3.2.2 糖尿病酮癥酸中毒（DKA）

一項(xiàng)涉及17596例T2DM患者的研究表明[31]，使用卡格列凈和安慰劑治療的患者DKA發(fā)生率較低，僅報(bào)道了12例DKA的嚴(yán)重不良事件和相關(guān)事件。CANVAS研究[21]結(jié)果顯示，在卡格列凈組和安慰劑組也僅觀(guān)察到少數(shù)DKA事件，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)服用卡格列凈的患者DKA風(fēng)險(xiǎn)增加的證據(jù)。另外，值得注意的是，卡格列凈導(dǎo)致的DKA血糖通常為非典型的輕微升高，臨床易誤診。

3.2.3 骨折

2015FDA曾發(fā)布卡格列凈與骨折風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)的警告。CANVAS研究[21]也確實(shí)發(fā)現(xiàn)卡格列凈組患者所有骨折發(fā)生率高于安慰劑組，但這種風(fēng)險(xiǎn)增加的結(jié)果在CANVAS和CANVAS-R組存在異質(zhì)性，而目前尚沒(méi)有證據(jù)能清楚地解釋異質(zhì)性的原因，在CANVAS中觀(guān)察到的關(guān)聯(lián)很可能是一個(gè)偶然的發(fā)現(xiàn)[32]。Watts等[33]認(rèn)為是可能是卡格列凈引起的血容量減少相關(guān)的不良事件(例如暈厥)導(dǎo)致跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加所致，即骨折風(fēng)險(xiǎn)增加可能是由跌倒引起的，但卡格列凈增加骨折風(fēng)險(xiǎn)的確切機(jī)制尚不清楚。

3.2.4 截肢

CANVAS研究[21]顯示，卡格列凈組患者截肢發(fā)生率更高。Li等[34]進(jìn)行的一項(xiàng)RCT也發(fā)現(xiàn)，與其他降糖藥相比，卡格列凈組截肢發(fā)生率增加。Misher等[35]認(rèn)為，在目前可用的SGLT2i中，卡格列凈與下肢截肢風(fēng)險(xiǎn)增加的關(guān)聯(lián)最大。但由于目前數(shù)據(jù)有限，在這些項(xiàng)目中，下肢截肢風(fēng)險(xiǎn)的增加是由于不同的試驗(yàn)人群或方案設(shè)計(jì)，還是偶然因素造成的，目前還不清楚。雖然在美國(guó) FDA 批準(zhǔn)的最新版卡格列凈說(shuō)明書(shū)中刪除了截肢風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)患者進(jìn)行相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)教育是非常必要的。

4 小結(jié)

卡格列凈作為SGLT1/SGLT2雙重抑制劑，在雙重降糖的同時(shí)，還可通過(guò)減重、降壓、調(diào)脂等使心腎獲益，且其常見(jiàn)不良反應(yīng)較少且相對(duì)可控，治療T2DM的療效肯定。然而，由于上市時(shí)間尚短，卡格列凈與骨折、截肢等風(fēng)險(xiǎn)的之間關(guān)聯(lián)及發(fā)生機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究來(lái)闡明。另外，卡格列凈可部分抑制腸道SGLT1，長(zhǎng)期應(yīng)用胃腸道是否能耐受也需進(jìn)一步證實(shí)。因此，長(zhǎng)期應(yīng)用卡格列凈的安全性仍需警惕，未來(lái)仍需進(jìn)行更多關(guān)于其有效性及安全性的臨床研究。