周文雄，胡豪飛，何永成

(1.廣州醫(yī)科大學(xué)深圳市第二人民醫(yī)院臨床學(xué)院，廣東 深圳 518035；2.深圳市大鵬新區(qū)中心醫(yī)院，廣東 深圳 518119；3.深圳市第二人民醫(yī)院，廣東 深圳 518035；4.深圳市恒生醫(yī)院，廣東 深圳 518102)

隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和城市化導(dǎo)致人們生活方式改變，體力活動(dòng)減少和肥胖增加，使得2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)的人數(shù)不斷增加。臨床上約20%～40%的T2DM患者進(jìn)展為糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease，DKD)[1]，DKD的主要臨床表現(xiàn)為微量蛋白尿和腎功能改變，腎小球?yàn)V過(guò)率(Glomerular filtration rate，eGFR)是反映腎功能的主要指標(biāo)，輕度下降也能預(yù)測(cè)腎臟疾病的進(jìn)展[2]。糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin A1c,HbA1c)作為糖尿病流行病學(xué)研究和療效考核的有效監(jiān)測(cè)指標(biāo)，在臨床中得到了廣泛使用[3-4]。目前關(guān)于HbA1c水平與eGFR≥60 ml/(min·1.73 m2)的T2DM患者的腎小球?yàn)V過(guò)率關(guān)系的研究尚少報(bào)道。本研究擬采用橫斷面研究的方法探討eGFR≥60 ml/(min·1.73 m2)的T2DM患者HbA1c水平與腎小球?yàn)V過(guò)率之間的關(guān)系，為早期積極控制2型糖尿病(T2DM)患者的HbA1c水平，延緩腎功能進(jìn)展及發(fā)展至終末期腎臟病(ESRD)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象：回顧分析2011年1月～2015年12月于我院腎內(nèi)科、內(nèi)分泌科住院的T2DM患者共265例，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，其中GFR≥60 ml/(min·1.73 m2)的175例納入最終研究。其中男116 例，女59例。按照糖化血紅蛋白水平三分位數(shù)分為低水平組(HbA1c≤7.7 mmol/L)、中水平組(7.7 mmol/L9.6 mmol/L)。比較各組患者人口學(xué)及生化指標(biāo)等的差異。T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)采用1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)，eGFR采用MDRD方程評(píng)估[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病、繼發(fā)性糖、脂代謝紊亂；②糖尿病酮癥、高糖高滲狀態(tài)、感染、應(yīng)激狀態(tài)、急性腎損傷等；③合并原發(fā)性及其他繼發(fā)性泌尿系統(tǒng)疾病，如診斷明確的腎小球腎炎、IgA腎病、高血壓腎病、尿路感染等；④合并肝膽系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、心肺功能不全、惡性腫瘤和其他嚴(yán)重慢性疾病者。本次研究經(jīng)過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.2方法：臨床資料收集：收集患者年齡、性別、糖尿病病程、高血壓病史、體重指數(shù)(BMI)等基本人口學(xué)資料。抽取空腹12 h后靜脈血，檢測(cè)血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、血尿酸(SUA)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、血紅蛋白(HB)、白蛋白(ALB)等生化指標(biāo)。留取24 h尿，女性于月經(jīng)干凈后留取，檢測(cè)尿白蛋白排泄率(UAER)和(或)24 h尿蛋白定量。

2 結(jié)果

2.1一般資料：符合eGFR≥60 ml/(min·1.73 m2)的T2DM患者共 175例，男116例，女59例；年齡18～86歲，平均(56.87±12.66)歲。不同HbA1c 水平分組的T2DM患者的年齡、BMI、糖尿病病程、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、血紅蛋白(Hb)、尿酸(SUA)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、尿總蛋白、性別構(gòu)成等指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。HbA1c 高水平組患者的FPG、eGFR 高于HbA1c 低水平組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。HbA1c 低水平組患者的Scr、BUN、血清白蛋白水平高于HbA1c 高水平組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2單因素線性回歸分析影響2型糖尿病患者eGFR水平的相關(guān)因素：?jiǎn)我蛩鼐€性回歸分析結(jié)果顯示，性別、年齡、糖尿病病程、DBP、FPG、HBA1c、尿總蛋白為影響T2DM患者eGFR的影響因素；其中DBP、FPG、HBA1c與eGFR呈正相關(guān)關(guān)系，年齡、糖尿病病程、尿總蛋白與eGFR呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。在性別方面，女性的eGFR水平比男性增加12.15 ml/(min·1.73 m2)(P=0.0.096 4)。其余指標(biāo)不是eGFR的影響因素，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表1 不同糖化血紅蛋白水平分組下人口學(xué)及臨床指標(biāo)的比較

表2 單因素線性回歸分析影響2型糖尿病患者eGFR進(jìn)展的相關(guān)因素

2.3T2DM患者糖化血紅蛋白水平與eGFR的獨(dú)立關(guān)系：筆者使用多元線性回歸模型評(píng)估eGFR≥60 ml/(min·1.73 m2)的T2DM患者HbA1c水平與eGFR之間的關(guān)系。同時(shí)，筆者在表3中顯示了未經(jīng)調(diào)整(模型0)和調(diào)整(模型1、模型2)后的模型中HbA1c水平與eGFR之間的關(guān)系。在模型0中，HbA1c水平與eGFR呈正相關(guān)[(β= 4.156，95%置信區(qū)間(CI)：2.080～6.233，P=0.000 13]，即HbA1c每增加一個(gè)單位，eGFR增加4.156 ml/(min·1.73 m2)。 在模型1(調(diào)整了性別、年齡、 BMI、 糖尿病病程、SBP、DBP)中，結(jié)果沒(méi)有明顯變化(β= 3.387，95%CI：1.111～5.663，P=0.004 08)。同時(shí)，在模型I的基礎(chǔ)上進(jìn)一步校正了LDL-C、SUA、尿總蛋白定量、ALB、Hb等變量后，模型2中效應(yīng)量仍未發(fā)現(xiàn)明顯關(guān)系(β= 3.843，95%CI：1.446～6.240，P=0.0.0204)，提示HbA1c是eGFR的獨(dú)立影響因素。為了進(jìn)行敏感性分析，筆者還將HbA1c用作分類(lèi)變量(三分位數(shù))，發(fā)現(xiàn)也觀察到了相同的趨勢(shì)(校正相關(guān)混雜因素后，趨勢(shì)檢驗(yàn)的p值為0.022 06)。多元線性回歸分析結(jié)果表明校正相關(guān)混雜因素后，HbA1c水平是eGFR≥60 ml/(min·1.73 m2)的T2DM患者eGFR的獨(dú)立影響因素，即HbA1c每增加1%,eGFR水平增加3.84 ml/(min·1.73 m2)(P=0.002)。見(jiàn)表3。

表3 2型糖尿病患者糖化血紅蛋白水平與eGFR在不同模型中的關(guān)系

2.4亞組分析糖化血紅蛋白水平與eGFR的關(guān)系：本研究進(jìn)一步通過(guò)亞組分析探討不同人群中HbA1c與eGFR的關(guān)系，并對(duì)其結(jié)果進(jìn)行交互檢驗(yàn)。結(jié)果顯示，年齡影響T2DM患者HbA1c水平與eGFR的關(guān)系(P for interaction = 0.042 7)，即當(dāng)年齡<60歲時(shí)，HbA1c對(duì)eGFR的影響為(β=5.518，95%CI2.664～8.372)，而當(dāng)年齡>=60歲時(shí)，HbA1c對(duì)eGFR的影響為(β=0.909，95%CI-2.983～4.820)。結(jié)果提示年齡<60歲可增強(qiáng)HbA1c對(duì)eGFR的影響，即HbA1c每增加1個(gè)單位，eGFR增加5.518 ml/(min·1.73m2)。而高血壓病史、性別、尿蛋白、BMI、糖尿病病程等分組對(duì)于T2DM患者HbA1c與eGFR關(guān)系的影響不顯著，即在這些分組的人群中，HbA1c與eGFR的關(guān)系保持穩(wěn)定(交互作用的P值分別為0.468 2、0.622 7、0.960 8、0.465 5、0.601 6)。見(jiàn)表4。

3 討論

隨著我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的持續(xù)發(fā)展，人民生活水平的迅速提高，人口老齡化及肥胖率的升高，T2DM的患病率明顯增加。最新的數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)成人T2DM患病率約為10.9%，T2DM前期的患病率約為35.7%，T2DM的總?cè)藬?shù)將近1.18億[6]。DKD作為DM最常見(jiàn)、也是最嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一，患者數(shù)量的不斷增加，對(duì)個(gè)人、家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，將會(huì)嚴(yán)重影響我國(guó)社會(huì)和經(jīng)濟(jì)的健康發(fā)展。DKD治療的關(guān)鍵在于早期診斷及防治，一旦進(jìn)入臨床蛋白尿期及出現(xiàn)腎功能下降，腎損害則難以逆轉(zhuǎn)[7]。

陳立立等相關(guān)研究顯示，DKD的發(fā)生發(fā)展與遺傳易感性、糖代謝、脂代謝、血壓異常等異常密切相關(guān)[8],其發(fā)病機(jī)制包括：血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血液高凝狀態(tài)、局部缺血狀態(tài)、炎性反應(yīng)、細(xì)胞因子、多元醇通路及其活性增強(qiáng)、晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs) 增加、蛋白激酶C(PKC) 活性增加、腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活、脂毒性和糖毒性。DKD患者大多數(shù)病程較長(zhǎng)，血糖、血脂和血壓控制不佳，同時(shí)，發(fā)生心腦血管疾病的概率更高，而心腦血管疾病與DKD互相影響，相互作用，進(jìn)一步加重腎臟損傷[9]。因此，良好的血糖控制對(duì)于預(yù)防 DKD的發(fā)生、發(fā)展及心血管并發(fā)癥的發(fā)生至關(guān)重要。相關(guān)研究顯示:HbA1c每增加1%,心肌梗死的患病率增加14%，視網(wǎng)膜病變或腎臟病變的概率增加37%[10]。

表4 糖化血紅蛋白水平在分層交互中對(duì)中eGFR的影響大小

高血糖作為DM最基本的病理生理改變是DM患者早期腎小球高濾過(guò)、高灌注、高壓力的主要原因，其主要機(jī)制為高血糖可導(dǎo)致血漿滲透壓升高，腎小管對(duì)鈉的重吸收減少，通過(guò)管球反饋?zhàn)饔脤?dǎo)致GFR升高[11]。高血糖刺激下,患者機(jī)體葡萄糖氧化的提升、ROS及自由基的生成增加、腎小球?yàn)V過(guò)率增高均會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng),造成DNA和RNA損傷,加重腎小管及其間質(zhì)纖維化程度，表明DKD患者早期GFR的升高提示腎臟的損傷。持續(xù)性高血糖刺激可使人腎小球系膜細(xì)胞分泌炎性因子,如血清淀粉樣蛋白A、腫瘤壞死因子-α(TNF-α) 及纖連蛋白的表達(dá)增加,促進(jìn)系膜細(xì)胞合成膠原,增加腎間質(zhì)纖維化[12]。HbA1c值是評(píng)估DM長(zhǎng)期血糖控制的精確指標(biāo)，反映的是在檢查之前1～2個(gè)月的平均血糖水平[13]，是反映血糖水平的一個(gè)中長(zhǎng)期指標(biāo)。所以HbA1c 是觀察DM病情控制良好與否的一項(xiàng)重要指標(biāo)，是DM診斷、療效評(píng)估、治療依從性的觀察及預(yù)后判斷的良好指標(biāo)，對(duì)評(píng)估微小血管病變，評(píng)估DM各種并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展發(fā)揮了重要意義。

本研究顯示HbA1c水平是eGFR>60 ml/(min·1.73 m2)的T2DM患者eGFR的獨(dú)立影響因素，二者呈正相關(guān)，即HbA1c水平越高，eGFR越高。本研究納入的所有患者，尿蛋白均較低，且eGFR>60 ml/(min·1.73 m2)，提示這些患者可能處于糖尿病腎臟病的早期，而本期的主要表現(xiàn)為腎小球高灌注、高濾過(guò)狀態(tài)，反映腎臟的早期損傷。說(shuō)明在此時(shí)期，腎臟的高濾過(guò)、高灌注與血糖控制密切相關(guān)，而HbA1c作為評(píng)價(jià)DM患者血糖控制水平及并發(fā)癥轉(zhuǎn)歸的指標(biāo)，可通過(guò)控制HbA1c水平進(jìn)而減輕高濾過(guò)、高灌注，從而減輕腎臟損傷，進(jìn)而阻止或延緩DKD的發(fā)生與發(fā)展具有重要的臨床意義。本研究發(fā)現(xiàn)年齡在不同水平的HbA1c組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但在單因素線性回歸分析中卻是影響eGFR的危險(xiǎn)因素。并且年齡與eGFR呈負(fù)相關(guān)系，即eGFR隨著年齡的增加而下降。筆者還通過(guò)分層交互檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)年齡對(duì)于T2DM患者HbA1c與eGFR關(guān)系的影響是顯著的。筆者觀察到當(dāng)年齡<60歲時(shí)，HbA1c水平對(duì)eGFR的影響更顯著。Chew等對(duì)全球大樣本、多中心的DM患者資料進(jìn)行橫斷面研究后發(fā)現(xiàn)年齡大于60歲是影響DM相關(guān)并發(fā)癥的一大獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。綜合上述研究結(jié)果提示，年齡是腎功能的危險(xiǎn)因素，年齡越高的患者，eGFR下降越明顯，本研究得出當(dāng)年齡<60歲時(shí)，HbA1c對(duì)eGFR的正向影響程度明顯增加，而年齡>60歲時(shí)，二者正向關(guān)系減弱，考慮因?yàn)槟挲g的負(fù)向作用，削弱了HbA1c對(duì)eGFR的關(guān)系提示對(duì)于年齡<60歲的T2DM患者，嚴(yán)格控制血糖可以更好地延緩腎功能的進(jìn)展及其他并發(fā)癥的發(fā)生，而年齡較大的患者，應(yīng)警惕過(guò)度控制血糖帶來(lái)低血糖等風(fēng)險(xiǎn)。ADVACE研究結(jié)果表明，強(qiáng)化降糖(降低HbA1c至6.5%以下)可以顯著降低部分微血管事件的發(fā)生率，其中包括DKD的進(jìn)展[15]。

DM病程反映了機(jī)體各個(gè)器官在高糖環(huán)境和各種危險(xiǎn)因素作用下的時(shí)間。隨著病程的延長(zhǎng)，患者胰島功能減退，胰島素受體不再敏感，腎臟在高糖環(huán)境下暴露的時(shí)間越長(zhǎng)，腎功能進(jìn)展的危險(xiǎn)度也就不斷增加。本研究顯示了DM病程是影響T2DM患者腎功能的危險(xiǎn)因素；T2DM病程與eGFR成負(fù)相關(guān)，即eGFR下降的發(fā)生率隨著DM病程延長(zhǎng)而呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。美國(guó)UKPDS實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[16]，DKD的發(fā)展與病程存在明顯的相關(guān)性，DM患者發(fā)生DKD甚至ESRD的風(fēng)險(xiǎn)隨著病程延長(zhǎng)而不斷增高。有研究[17]表明當(dāng)確診為T(mén)2DM或確診后不久出現(xiàn)微量蛋白尿或明顯的腎病表現(xiàn)，這可能在明確診斷DM之前就已經(jīng)患有DM多年或已經(jīng)出現(xiàn)了腎病并發(fā)癥，若不進(jìn)行腎臟保護(hù)，20%～40%的T2DM患者將進(jìn)展為明顯的DKD。由于T2DM早期癥狀不明顯，發(fā)病比較隱匿，初期診斷時(shí)很多患者就已經(jīng)出現(xiàn)有并發(fā)癥。在腎功能進(jìn)展的相關(guān)危險(xiǎn)因素中，病程屬于不可控的客觀因素，因此采取更積極措施進(jìn)行預(yù)防應(yīng)該成為筆者平時(shí)工作的重點(diǎn)，對(duì)DM患者進(jìn)行定期的腎臟相關(guān)檢查，尤其是病程長(zhǎng)患者更加要重視。發(fā)現(xiàn)越早，干預(yù)越早，患者受益就越大。

高血壓在DKD的進(jìn)展中起著重要作用，二者互為因果，相互作用。高血壓可以引起血管病變，同時(shí)引起腎小球損傷，加速腎功能進(jìn)展，是DKD發(fā)生惡化的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，而DKD可引起腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)異常，進(jìn)一步使血壓升高，使其進(jìn)入惡性循環(huán)。本研究結(jié)果表明，在早期糖尿病患者中，DBP而不是SBP升高是影響腎功能的一個(gè)重要因素。提示，在早期反映糖尿病患者腎臟損害方面，DBP可能比SBP更為敏感。Karavanake等發(fā)現(xiàn)，與血壓正常的DKD患者比較，合并高血壓的DKD患者的腎功能下降明顯加快[18]。因而，在通過(guò)控制血壓減緩腎功能進(jìn)展方面，除了關(guān)注收縮壓的降低，還要關(guān)注舒張壓的下降。

尿蛋白與DKD的發(fā)生發(fā)展有著較大的相關(guān)性，DM腎損傷早期表現(xiàn)以腎小球高濾過(guò)為主，隨著病情進(jìn)展逐漸出現(xiàn)微量白蛋白尿、大量蛋白尿、進(jìn)行性腎功能減退。尿蛋白水平變化與DKD進(jìn)展已成為大家的共識(shí)。本研究同樣發(fā)現(xiàn)尿總蛋白是影響eGFR的危險(xiǎn)因素，并且尿總蛋白與eGFR成負(fù)相關(guān)。本研究也發(fā)現(xiàn)，在糖化血紅蛋白偏高的患者中，血清白蛋白偏低，即HbA1c偏高的患者，其尿蛋白排泄增加，進(jìn)而二者共同促進(jìn)腎功能的進(jìn)展。這與英國(guó)謝菲爾德大學(xué)一項(xiàng)隨訪了270例T2DM腎病患者的研究結(jié)果一致，HbA1c基線水平、蛋白尿是DKD進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]。綜上所述，年齡、糖尿病病程、DBP、FPG、HbA1c、尿總蛋白是影響T2DM患者腎功能進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。本研究的目的旨在為DKD的早期臨床診斷及治療提供一個(gè)新方向，為DKD患者腎功能進(jìn)展及發(fā)展至ESRD的防治提供理論依據(jù)。筆者應(yīng)該重視HbA1c在DKD的預(yù)測(cè)與診斷中的作用，采取積極控制血壓、血糖，定期對(duì)DM患者進(jìn)行腎臟相關(guān)檢查等措施，同時(shí)對(duì)高危人群進(jìn)行鑒定，以期實(shí)現(xiàn)早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療，最大限度的延緩DM患者腎功能惡化的進(jìn)展。這對(duì)于延續(xù)患者的生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量等方面具有重要意義。筆者建議對(duì)于年齡<60歲以下的T2DM患者，強(qiáng)化控制血糖、血壓等指標(biāo)，以期達(dá)到延緩腎功能的進(jìn)展及其他并發(fā)癥發(fā)生的目標(biāo)。

本研究的亮點(diǎn)在于選取eGFR≥60 ml/(min·1.73 m2)的T2DM患者作為研究對(duì)象，旨在為發(fā)現(xiàn)早期影響T2DM患者腎功能進(jìn)展的危險(xiǎn)因素并積極控制，為改善患者預(yù)后，延續(xù)患者的生存時(shí)間提供了一定理論基礎(chǔ)。

本研究存在一定的局限性：首先，患者的樣本較小，為單中心研究，納入人群主要是eGFR≥60 ml/(min·1.73 m2)的T2DM患者，代表性比較局限，對(duì)于能不能推衍到其他腎功能期人群或者大樣本的患者能否重復(fù)同樣的結(jié)果還需進(jìn)一步驗(yàn)證，這也是接下來(lái)進(jìn)一步去探索的方向；其次，本研究為橫斷面研究，未對(duì)DM患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪、對(duì)病例進(jìn)行動(dòng)態(tài)追蹤觀察，研究的結(jié)局變量和影響因素同時(shí)存在，它們的時(shí)間順序難以鑒別只能提供可能的病因線索，不能給出患病與病因間的直接因果關(guān)系，這就降低了研究結(jié)果的證據(jù)級(jí)別。盡管如此，筆者的發(fā)現(xiàn)對(duì)于臨床實(shí)踐還是具有一定的啟發(fā)，在DKD的管理中，不但要關(guān)注eGFR的變化，同時(shí)也需要關(guān)注影響其變化的各種因素，通過(guò)積極的控制相關(guān)危險(xiǎn)因素，以期實(shí)現(xiàn)早期預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)、早期治療，達(dá)到延緩腎功能的進(jìn)展及其他并發(fā)癥發(fā)生的目標(biāo)。

總之，eGFR≥60 ml/(min·1.73 m2)的2型糖尿病患者糖化血紅蛋白水平是腎小球?yàn)V過(guò)率的獨(dú)立影響因素，且在年齡<60歲時(shí)糖化血紅蛋白水平對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率的影響更顯著。