同 學(xué), 韓曉雪，熊 婭, 劉雄利, 劉祥偉*

(1. 西南交通大學(xué) 生命科學(xué)與工程學(xué)院，四川 成都 610031；2. 貴州大學(xué) 西南藥食兩用資源開發(fā)利用技術(shù)國家地方聯(lián)合工程研究中心，貴州 貴陽 550025)

為了尋找新的具有重要藥理作用的藥物，現(xiàn)代藥物研究迫切需要拼接不同的生物活性相關(guān)骨架來構(gòu)建新的雜化分子[1-5]。由于氟原子半徑小，電負性高，在生物活性分子中引入三氟甲基可以提高藥物受體的結(jié)合親和力。因此，開發(fā)新的策略將CF3基團引入到醫(yī)學(xué)重要分子中[6-10]是醫(yī)學(xué)化學(xué)的一個重要課題。異噁唑基團普遍存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中[11-14]，如Muscimol, Cloxacillin, Isoxicam和Leflunomide等，吸引了化學(xué)工作者及制藥領(lǐng)域團隊的廣泛關(guān)注；吡咯酮螺環(huán)氧化吲哚也廣泛存在天然產(chǎn)物和合成生物活性分子中[15-17]， 例如Satavaptan, Pteropodine和Alstonisine。因此，將CF3和異噁唑基團拼接到吡咯酮螺環(huán)氧化吲哚骨架上，合成一系列具備潛在生物活性的新型異噁唑拼接三氟甲基螺環(huán)吡咯氧化吲哚類化合物，可以為后續(xù)生物活性篩選提供物質(zhì)基礎(chǔ)，在新藥創(chuàng)制領(lǐng)域具有重要的潛在價值。

Scheme 1

以靛紅衍生的三氟甲基亞胺與硝基異噁唑苯乙烯為原料，在有機堿DABCO催化作用下，發(fā)生[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，獲得合成了15個新穎的異噁唑拼接三氟甲基螺環(huán)吡咯氧化吲哚類化合物3a～3o，產(chǎn)率71%～90%，dr值>20/1, 其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征，化合物3f的相對構(gòu)型通過單晶進一步進行了確定。該類化合物含有連續(xù)4個立體中心，包括一個螺環(huán)季碳中心，可以為后續(xù)生物活性評價提供物質(zhì)基礎(chǔ)。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型數(shù)字熔點儀；Bruker-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標); MicroTMQ-TOF型高分辨質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 化合物 3a～3o的合成(以3a為例)

在反應(yīng)管中依次加入靛紅衍生的三氟甲基亞胺1a72.6 mg(0.30 mmol)，催化劑DABCO 2.3 mg(20 mol %， 0. 02 mmol)，硝基異噁唑苯乙烯2a46.0 mg(0.20 mmol) 和1.0 mL二氯甲烷，在室溫中攪拌反應(yīng)3 d(TLC檢測)。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=5/1]純化得化合物3a77.4 mg。

用類似的方法合成3b～3o。

3a: 白色固體，產(chǎn)率82%, m.p.159.9～161.4 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 2.19(s, 3H), 2.67(brs, 1H), 3.14(s, 3H), 4.39～4.44(m, 1H), 4.67～4.72(m, 1H), 4.78(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.64(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.84～6.87(m, 1H), 7.01(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.12～7.16(m, 1H), 7.19～7.23(m, 1H), 7.26～7.30(m, 2H), 7.47(d,J=7.2 Hz, 2H);13C NMRδ: 10.2, 25.5, 28.7, 46.4, 53.8, 63.7(q,JC,F=30.5 Hz), 68.3, 107.4, 122.0, 123.0(q,JC,F=270.1 Hz), 123.7, 126.5, 127.2, 128.2, 129.2, 135.4, 142.3, 154.7, 168.9, 177.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C23H19N4O4F3Na{[M+Na]+}495.1251, found 495.1256。

3b: 白色固體,產(chǎn)率88%, m.p.173.2～174.7 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 2.19(s, 3H), 2.69(brs, 1H), 3.12(s, 3H), 4.37～4.42(m, 1H), 4.63～4.69(m, 1H), 4.71(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.63(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.82～6.85(m, 1H), 6.94-6.98(m, 3H), 7.11～7.15(m, 1H), 7.43～7.46(m, 2H);13C NMRδ: 10.2, 25.5, 45.6, 53.8, 63.5(q,JC,F=30.5 Hz), 68.3, 107.4, 115.2(d,JC,F=22.2 Hz), 122.0, 123.5(q,JC,F=270.2 Hz), 126.3, 128.8(d,JC,F=8.1 Hz), 129.2, 142.3, 154.8, 161.7(d,JC,F=246.0 Hz), 168.8, 177.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C23H18N4O4F4Na{[M+Na]+} 513.1156, found 513.1157。

3c: 白色固體,產(chǎn)率80%, m.p.191.2～192.7 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 2.21(s, 3H), 2.65(brs, 1H), 3.14(s, 3H), 4.36～4.41(m, 1H), 4.64～4.67(m, 1H), 4.69(d,J=11.2 Hz, 1H), 6.65(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.83～6.87(m, 1H), 6.96(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.13～7.17(m, 1H), 7.25(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.41(d,J=8.4 Hz, 2H);13C NMRδ: 10.2, 25.5, 28.7, 45.7, 53.7, 63.5(q,JC,F=30.4 Hz), 68.3, 107.5, 122.1, 123.5(q,JC,F=270.4 Hz), 126.2, 128.4, 128.6, 129.3, 133.2, 134.0, 142.3, 154.8, 168.7, 177.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C23H18N4O4F3ClNa{[M+Na]+}529.0861, found 529.0863。

3d: 白色固體,產(chǎn)率82%, m.p.206.8～208.3 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 2.20(s, 3H), 2.67(brs, 1H), 3.13(s, 3H), 4.34～4.39(m, 1H), 4.66～4.67(m, 1H), 4.70(d,J=11.2 Hz, 1H), 6.65(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.83～6.86(m, 1H), 6.96(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.12～7.19(m, 1H), 7.34～7.42(m, 4H);13C NMRδ: 10.2, 25.5, 28.7, 45.8, 53.7, 63.5(q,JC,F=30.3 Hz), 68.3, 107.5, 121.3, 122.1, 123.6, 123.8(q,JC,F=270.4 Hz), 126.2, 128.9, 129.3, 129.7, 131.4, 134.5, 142.3, 154.8, 168.6, 177.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C23H18N4O4F3BrNa{[M+Na]+}573.0356, found 573.0354。

3e: 白色固體,產(chǎn)率83%, m.p.187.2～188.7 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 2.18(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.39(s, 3H), 4.58～4.61(m, 1H), 4.70～4.75(m, 1H), 4.81(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.63(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.82～6.88(m, 2H), 7.00(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.11～7.15(m, 1H), 7.55(d,J=8.0 Hz, 1H);13C NMRδ: 10.2, 18.2, 19.9, 25.5, 54.1, 64.6(q,JC,F=30.2 Hz), 68.3, 107.4, 122.0, 123.5(q,JC,F=270.5 Hz), 123.6, 126.6, 126.9, 129.1, 130.6, 130.7, 135.9, 136.5, 142.3, 154.7, 169.3, 178.0; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C25H23N4O4F3Na{[M+Na]+}523.1564, found 523.1561。

3f: 白色固體,產(chǎn)率77%, m.p.193.9～195.3 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 2.14(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.68(brs, 1H), 3.10(s, 3H), 4.37～4.43(m, 1H), 4.67～4.72(m, 1H), 4.76(d,J=11.2 Hz, 1H), 6.51(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 6.91(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.18～7.21(m, 1H), 7.25～7.29(m, 2H), 7.46(d,J=8.4 Hz, 2H);13C NMRδ: 10.2, 19.8, 25.5, 28.7, 46.3, 53.8, 63.7(q,JC,F=30.3 Hz), 68.5, 107.1, 122.6, 123.4(q,JC,F=270.3 Hz), 124.3, 125.4, 126.5, 127.2, 128.1, 129.3, 129.7, 131.7, 135.4, 139.9, 154.6, 169.0, 177.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C24H21N4O4F3Na{[M+Na]+}509.1407, found 509.1411。

3g: 白色固體,產(chǎn)率76%, m.p.217.2～218.7 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 2.14(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.65(brs, 1H), 3.11(s, 3H), 4.34～4.39(m, 1H), 4.65～4.66(m, 1H), 4.70(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.52(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.74(s, 1H), 6.93(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.35～7.42(m, 4H);13C NMRδ: 10.2, 19.8, 25.5, 45.7, 53.6, 63.5(q,JC,F=30.2 Hz), 68.4, 107.2, 121.3, 123.3(q,JC,F=270.2 Hz), 124.3, 126.2, 128.9, 129.5, 131.4, 131.8, 134.6, 139.9, 154.7, 168.8, 177.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C24H20N4O4F3BrNa{[M+Na]+}587.0512, found 587.0515。

3h: 白色固體,產(chǎn)率87%, m.p.186.7～188.2 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 2.12(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.69(brs, 1H), 3.09(s, 3H), 4.35～4.40(m, 1H), 4.64～4.68(m, 1H), 4.70(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.51(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 6.91(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.23(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.41(d,J=8.4 Hz, 2H);13C NMRδ: 10.1, 19.8, 25.5, 45.7, 53.7, 63.5(q,JC,F=30.4 Hz), 68.4, 107.2, 122.5, 123.5(q,JC,F=270.5 Hz), 124.3, 125.3, 126.2, 128.4, 128.6, 129.4, 129.7, 131.8, 134.1, 139.9, 154.7, 168.8, 177.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C24H20N4O4F3ClNa{[M+Na]+}543.1017, found 543.1013。

3i: 白色固體,產(chǎn)率75%, m.p.181.3～182.8 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 1.18～1.23(m, 3H), 2.20(s, 3H), 2.68(brs, 1H), 3.57～3.64(m, 1H), 3.69～3.78(m, 1H), 4.39～4.44(m, 1H), 4.65～4.72(m, 1H), 4.81(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.65(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.82～6.86(m, 1H), 7.01(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.10～7.15(m, 1H), 7.18～7.22(m, 1H), 7.26～7.29(m, 2H), 7.46(d,J=7.6 Hz, 2H);13C NMRδ: 10.3, 11.1, 34.2, 46.5, 53.6, 63.6(q,JC,F=30.4 Hz), 68.4, 107.5, 121.8, 122.6, 123.5(q,JC,F=270.3 Hz), 123.9, 125.4, 126.8, 127.2, 128.2, 129.1, 129.7, 135.4, 141.4, 154.7, 168.9, 177.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C24H21N4O4F3Na{[M+Na]+}509.1407, found 509.1407。

3j: 白色固體,產(chǎn)率73%, m.p.143.5～144.8 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 1.18～1.24(m, 3H), 2.22(s, 3H), 3.58～3.63(m, 1H), 3.72～3.77(m, 1H), 4.37～4.43(m, 1H), 4.63～4.69(m, 1H), 4.74(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.67(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.82～6.86(m, 1H), 6.95～6.99(m, 3H), 7.12～7.16(m, 1H), 7.43～7.47(m, 2H);13C NMRδ: 10.3, 11.2, 34.2, 45.7, 53.5, 63.6(q,JC,F=30.5 Hz), 68.3, 107.6, 115.2(d,JC,F=22.1 Hz), 121.9, 123.5(q,JC,F=270.5 Hz), 123.9, 126.5, 128.8, 128.9, 129.2, 141.5, 154.8, 161.4(d,JC,F=246.3 Hz), 168.9, 177.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C24H20N4O4F4Na{[M+Na]+}527.1313, found 527.1316。

3k: 白色固體,產(chǎn)率90%, m.p.127.7～129.2 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 1.18～1.23(m, 3H), 2.21(s, 3H), 2.68(brs, 1H), 3.56～3.62(m, 1H), 3.71～3.76(m, 1H), 4.36～4.41(m, 1H), 4.64～4.68(m, 1H), 4.73(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.66(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.81～6.85(m, 1H), 6.97(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.11～7.15(m, 1H), 7.24(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.41(d,J=8.4 Hz, 2H);13C NMRδ: 10.2, 11.1, 34.2, 45.9, 53.5, 63.5(q,JC,F=30.4 Hz), 68.3, 107.6, 121.9, 123.3(q,JC,F=270.4 Hz), 123.9, 126.5, 128.4, 128.6, 129.2, 133.2, 134.0, 141.5, 154.8, 168.7, 177.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C24H20N4O4F3ClNa{[M+Na]+}543.1017, found 543.1021。

3l: 白色固體,產(chǎn)率77%, m.p.173.4～174.9 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 2.18(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.13(s, 3H), 4.58～4.61(m, 1H), 4.70～4.75(m, 1H), 4.81(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.63(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.82～6.88(m, 2H), 7.00(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.11～7.15(m, 1H), 7.55(d,J=8.0 Hz, 1H);13C NMRδ: 10.2, 18.2, 19.9, 25.5, 54.1, 64.6(q,JC,F=30.0 Hz), 68.3, 107.4, 122.0, 123.4(q,JC,F=270.3 Hz), 123.6, 126.6, 126.9, 129.1, 130.6, 130.7, 135.9, 136.5, 142.3, 154.7, 169.3, 178.0; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C24H20N4O4F3BrNa{[M+Na]+}587.0512, found 587.0515。

3m: 白色固體,產(chǎn)率84%, m.p.80.4～81.9 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 2.09(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.58(brs, 1H), 4.39～4.45(m, 1H), 4.67～4.74(m, 1H), 4.86(d,J=10.8 Hz, 1H), 4.89(d,J=16.0 Hz, 1H), 5.24(d,J=16.0 Hz, 1H), 6.72～6.80(m, 2H), 6.90(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.08(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.15～7.27(m, 6H), 7.46(d,J=7.2 Hz, 2H);13C NMRδ: 10.3, 17.6, 44.6, 46.7, 53.9, 63.6(q,JC,F=30.3 Hz), 67.8, 119.2, 121.8, 122.2, 123.7(q,JC,F=270.4 Hz), 124.7, 126.4, 127.2, 127.3, 127.9, 128.2, 129.9, 133.1, 135.4, 136.1, 139.7, 154.7, 169.0, 179.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C29H22N4O4F3ClNa{[M+Na]+}605.1174, found 605.1176。

3n: 白色固體,產(chǎn)率71%, m.p.208.6～209.1 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 2.10(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.73(brs, 1H), 4.37～4.42(m, 1H), 4.66～4.70(m, 1H), 4.79(d,J=10.4 Hz, 1H), 4.90(d,J=16.0 Hz, 1H), 5.24(d,J=16.0 Hz, 1H), 6.72～6.76(m, 1H), 6.80(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.87(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.10(d,J=7.2 Hz, 2H), 7.16～7.27(m, 5H), 7.41(d,J=8.4 Hz, 2H);13C NMRδ: 10.3, 17.6, 44.7, 46.1, 53.8, 63.5, 67.7, 119.3, 121.8, 122.2, 124.6, 126.4, 127.0, 128.0, 128.4, 128.6, 129.9, 133.2, 134.0, 136.0, 139.7, 154.8, 168.8, 179.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C29H21N4O4F3Cl2Na{[M+Na]+}639.07802, found 639.0784。

3o: 白色固體,產(chǎn)率76%, m.p.88.7～90.2 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 2.10(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.38(s, 3H), 4.59～4.64(m, 1H), 4.72～4.77(m, 1H), 4.89～4.93(m, 2H), 5.28(d,J=16.0 Hz, 1H), 6.74～6.82(m, 2H), 6.88(s, 1H), 6.91(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.00(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.10(d,J=7.2 Hz, 2H), 7.18～7.21(m, 1H), 7.24～7.28(m, 2H), 7.57(d,J=8.0 Hz, 1H);13C NMRδ: 10.3, 17.6, 18.3, 19.9, 44.7, 54.2, 64.6(q,JC,F=30.2 Hz), 67.7, 119.2, 121.8, 122.2, 123.7(q,JC,F=270.4 Hz), 124.7, 126.4, 126.9, 127.4, 127.9, 130.5, 130.8, 133.0, 135.9, 136.1, 136.5, 139.7, 154.8, 169.4, 179.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C31H26N4O4F3ClNa{[M+Na]+}633.1487, found 633.1491。

2 結(jié)果與討論

2. 1 合成

在該[3+2]環(huán)加成反應(yīng)中, 對催化劑和反應(yīng)溶劑進行了篩選， 發(fā)現(xiàn)強堿性DBU催化有少量的副產(chǎn)物出現(xiàn), 產(chǎn)率都降低。碳酸鉀催化溶解性不好，產(chǎn)率最低。當DABCO做堿，二氯甲烷作溶劑，效果最好, 反應(yīng)3 d， TLC檢測能反應(yīng)完全，產(chǎn)率達到82%，dr值>20/1。

對底物通過擴展，該反應(yīng)活性較高，TLC檢測3 d基本能反應(yīng)完全, 目標化合物3產(chǎn)率為產(chǎn)率71%～90%，dr值>20/1。

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

2.2 化合物3f的單晶

在無水乙醇溶劑中對化合物3f進行了單晶培養(yǎng)，分析確證白色晶體3f(CCDC: 2064193)的結(jié)構(gòu)。圖1為化合物3f的單晶結(jié)構(gòu)圖。由圖1可知，化合物3f屬monoclinic晶系，P21/c空間群，晶胞參數(shù)a=13.9725(9) ?，b=8.7853(5) ?，c=18.4161(11) ?，α=90°，β=102.283(6)°，γ=90°。

圖1 化合物3f的單晶結(jié)構(gòu)

合成了15個新穎的異噁唑拼接三氟甲基螺環(huán)吡咯氧化吲哚類化合物3a～3o，產(chǎn)率71%～90%，dr值>20/1?；衔?f的相對構(gòu)型通過單晶進行了確定。該類化合物含連續(xù)4個立體中心，其中 一個螺環(huán)季碳中心，可以為后續(xù)生物活性篩選提供化合物源。