朱星亮, 羅永強(qiáng), 劉世領(lǐng), 施小新*

(1. 華東理工大學(xué) 藥學(xué)院 上海市化學(xué)生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200237； 2. 青平藥業(yè)有限公司，上海 201710)

(3R,5R)-3,4,5-三羥基環(huán)己酮類化合物(A, Chart 1)在有機(jī)合成中具有廣泛的應(yīng)用，它是以D-(-)-奎寧酸為起始原料,合成多種天然產(chǎn)物和藥物的關(guān)鍵手性中間體[12]。例如，從D-(-)-奎寧酸出發(fā)合成生物堿[35]、萜類天然產(chǎn)物[6-7]、碳糖[8-9]、抗生素[10]、維生素[11-12]以及酶抑制劑[13-15]的過(guò)程均涉及該中間體。

Chart 1

(-)-莽草酸是一種具有多個(gè)手性中心的天然有機(jī)化合物[16-17]，在許多植物中廣泛存在，尤其在我國(guó)特有的植物八角茴香中含量十分豐富，并且能非常便捷地從八角茴香中大量提取[18-21]。此外，(-)-莽草酸還可以從生物發(fā)酵法規(guī)?；苽鋄22-25]。目前市場(chǎng)上(-)-莽草酸的價(jià)格約為D-(-)-奎寧酸的十分之一。而大多數(shù)報(bào)道(3R,5R)-3,4,5-三羥基環(huán)己酮類化合物的路線都是從奎寧酸出發(fā)合成得到，因此，開(kāi)發(fā)一條以(-)-莽草酸為起始原料合成(3R,5R)-3,4,5-三羥基環(huán)己酮類化合物的新路線具有較高的經(jīng)濟(jì)意義和實(shí)用價(jià)值。

本文研究并完成了一條(3R,5R)-3,4,5-三羥基環(huán)己酮類化合物的新路線。具體反應(yīng)路線如Scheme 1所示：以廉價(jià)易得的(-)-莽草酸為起始原料，經(jīng)過(guò)8步反應(yīng)合成了(3R,5R)-3,4,5-三苯甲酰氧基環(huán)己酮(1)。

Scheme 1

根據(jù)文獻(xiàn)方法[26]，(-)-莽草酸在甲醇溶劑中，與0.5 eq.氯化亞砜發(fā)生酯化反應(yīng)，以97%的收率得到莽草酸甲酯(2)；2在二氯甲烷中與6 eq.的三乙胺、4.5 eq.的苯甲酰氯和0.1 eq.的DMAP進(jìn)行羥基保護(hù)反應(yīng)，以93%收率得到(3R,4S,5R)-3,4,5-三苯甲酰氧基莽草酸甲酯(3)；3在Pd/C催化下還原雙鍵，以97%收率高選擇性地得到還原產(chǎn)物(1S,3R,4S,5R)-3,4,5-三苯甲酰氧基-1-環(huán)己烷-1-羧酸甲酯(4)；4與3 eq.的硼氫化鈉在混合溶劑(THF/H2O=4/1,V/V)中發(fā)生反應(yīng)，選擇性還原甲酯基團(tuán)，以88%收率得到(1S,3R,4S,5R)-1-羥甲基-3,4,5-三苯甲酰氧基環(huán)己烷(5)；5和2 eq.的三苯基磷、2eq.的單質(zhì)碘和2.5eq.的咪唑在二氯甲烷中發(fā)生碘取代反應(yīng)，以91%收率得到(1S,3R,4S,5R)-1-碘甲基-3,4,5-三苯甲酰氧基環(huán)己烷(6)；6與3 eq.的DBU在甲苯中升溫至80 ℃發(fā)生β-消除反應(yīng)，以83%收率得到(3R,5R)-1-亞甲基-3,4,5-三苯甲酰氧基環(huán)己烷(7)；7在混合溶劑(THF/H2O=5/1,V/V)中與3 eq.的KMnO4發(fā)生雙鍵雙羥基化反應(yīng)，以84%收率得到(1S,3R,4S,5R)-1-羥甲基-1-羥基-3,4,5-三苯甲酰氧基環(huán)己烷(8)；8與1.5 eq.的高碘酸鈉在混合溶劑中(THF/H2O=10/1,V/V)發(fā)生片哪醇氧化斷裂反應(yīng)，以92%收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker AM-400 MHz型核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo));Nicolet Magna IR-550型紅外光譜儀(KBr壓片);HP1100 LC-MS型質(zhì)譜儀；WZZ-1S型自動(dòng)旋光儀。

所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

1.2 合成

(1)3的合成

(2)4的合成

(3)5的合成

(4)6的合成

(5)7的合成

(6)8的合成

(7)1的合成

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物4還原反應(yīng)條件的優(yōu)化

以硼氫化鈉為還原劑，篩選了化合物4還原反應(yīng)的溶劑(表1)。從表1中可以看出，硼氫化鈉直接原甲酯反應(yīng)比較緩慢，在EtOAc/H2O等兩相溶劑里沒(méi)有反應(yīng)；由于反應(yīng)時(shí)間比較長(zhǎng)，在CH2Cl2/MeOH、 CH2Cl2/EtOH、 DMF/H2O和DMSO/H2O等溶劑條件中，4中的苯甲酰基會(huì)被硼氫化鈉還原而無(wú)法得到目標(biāo)產(chǎn)物；在四氫呋喃和水的均相溶劑中反應(yīng)收率最高，升溫至回流時(shí)，底物中的苯甲?；矔?huì)被硼氫化鈉還原而降低反應(yīng)收率，溫度降至0 ℃反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)24 h也不完全，收率較低。經(jīng)過(guò)以上試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)THF/H2O(4/1)為最佳溶劑，能以88%的收率得到還原產(chǎn)物5。

表1 化合物4還原反應(yīng)條件的篩選

2.2 化合物8的立體構(gòu)型

用1H-1H NOESY二維譜圖確定了化合物8的空間立體構(gòu)型(圖1)。從圖1可知，H-5和H-7a、 H-7b存在相關(guān)點(diǎn)，說(shuō)明H-5與H-7a、 H-7b在六元環(huán)的同側(cè)。從而確定了化合物8的立體構(gòu)型。

δ圖18的1H-1H NOESY譜圖

首次從(-)-莽草酸出發(fā)，經(jīng)過(guò)8步反應(yīng),以44.9%的總收率合成了(3R,5R)-3,4,5-三苯甲酰氧基環(huán)己酮。該路線具有總收率較高、反應(yīng)條件溫和、操作步驟簡(jiǎn)便、試劑廉價(jià)易得等優(yōu)點(diǎn)。路線實(shí)現(xiàn)了克級(jí)產(chǎn)品的合成，具備工業(yè)化潛力。