馬金鳳, 王 敏, 周愛華*

(1. 江蘇大學(xué) 藥學(xué)院，江蘇 鎮(zhèn)江 212001； 2. 中國科學(xué)院 微生物研究所，北京 100101)

近年來，通過不活潑醚的α-位C—H鍵官能化，直接使用未預(yù)官能團(tuán)化的醚和其他分子發(fā)生反應(yīng)來制備醚的各種衍生物已引起了人們廣泛的關(guān)注。由于這種反應(yīng)不需要對醚進(jìn)行預(yù)官能化，實(shí)現(xiàn)了以更短的合成路線和更高的原子利用效率來獲得目標(biāo)分子，為直接利用醚為合成原料來制備復(fù)雜的有機(jī)含醚結(jié)構(gòu)化合物提供了一條新的方法和途徑[1-2]。

盡管簡單的環(huán)狀醚如四氫呋喃、二惡烷、四氫吡喃(THP)等和非環(huán)醚已被作為交叉偶聯(lián)反應(yīng)原料已被廣泛用于α-位C—H鍵官能化反應(yīng)，但對它們進(jìn)行進(jìn)一步的研究仍然具有必要性，因?yàn)槊呀Y(jié)構(gòu)不僅存在于普通的有機(jī)化合物中，還廣泛分布于天然產(chǎn)物、藥物和其他生物活性分子等復(fù)雜分子中。例如短裸甲藻產(chǎn)生的神經(jīng)毒素(Brevetoxin B)、治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的Sofosbuvir、興奮劑Zylofuramine、腎上腺素受體拮抗劑Idazoxan等(Chart 1)[3-6]。因此，通過醚的α-C(sp3)—H直接官能化反應(yīng)，建立醚結(jié)構(gòu)和其他分子的連接是非常有意義的課題。本綜述通過收集近年來醚的直接α-C(sp3)—H官能化反應(yīng)的論文報(bào)道，依據(jù)反應(yīng)特點(diǎn)分類為金屬催化、無金屬催化、光催化以及電催化及其他等4類進(jìn)行了綜述。

Chart 1

近年來，在簡單醚的α-C(sp3)—H直接官能化反應(yīng)中，采用過渡金屬催化作為一種有力、直接的方法，已經(jīng)引起了研究人員的廣泛關(guān)注。2017年，Lan等[7]報(bào)道了鐵催化的醚與α，β-不飽和酮之間的偶聯(lián)反應(yīng)(Scheme 1)。在氮?dú)鈿夥铡?15 ℃加熱條件下，以DTBP為氧化劑，10 mol%Fe2(CO)9為催化劑，TMEDA為配體，醚與三氟乙醇為共溶劑，實(shí)現(xiàn)了環(huán)狀和線性醚與不同的α-和β-取代的乙烯基酮良好偶聯(lián)，獲得了較高收率的醚衍生物。

Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

Scheme 4

2018年，Zhu等[8]報(bào)道了在銀/TBHP催化體系下實(shí)現(xiàn)的環(huán)醚與2-炔基苯腈的偶聯(lián)環(huán)化反應(yīng)(Scheme 2)。以CF3CO2Ag和叔丁基過氧化氫(TBHP， 70%的水溶液)為催化氧化體系，亞磺酸鹽作為添加劑，實(shí)現(xiàn)自由基中繼環(huán)化反應(yīng)，完成了環(huán)醚的α-C(sp3)—H鍵官能化，以良好的產(chǎn)率合成了大范圍的3-烷基化1-茚酮。

2019年，魏偉課題組[9]報(bào)道了銅催化的炔烴、TMSN3和醚的三組分反應(yīng)(Scheme 3)。該反應(yīng)通過改變催化劑CuCl的含量，成功實(shí)現(xiàn)了N1-和N2-烷氧基化的1，2，3-三唑的區(qū)域選擇性合成。當(dāng)CuCl含量為 5 mol%時(shí)，主要得到N1-氧烷基-1，2，3-三氮唑，當(dāng)CuCl的用量增加到 20 mol%時(shí)，主要得到N2-氧烷基-1，2，3-三氮唑。反應(yīng)發(fā)現(xiàn)含有給電子基團(tuán)和吸電子基團(tuán)的各種芳族炔烴都可以順利進(jìn)行反應(yīng)，得到高收率目標(biāo)產(chǎn)物。醚、環(huán)狀醚和線性醚均適用于該反應(yīng)，且環(huán)狀醚顯示出比線性醚更好的活性。

同年，魏偉課題組[10]又報(bào)道了銅催化的炔基羧酸、TMSN3和醚的三組分脫羧環(huán)加成反應(yīng)，同樣通過改變催化劑CuCl2的含量來選擇性構(gòu)建N1-和N2-氧烷基取代-1，2，3-三氮唑(Scheme 4)。由于該反應(yīng)使用固體炔基羧酸而不是低分子量和低沸點(diǎn)的炔烴，使得反應(yīng)操作更加安全、簡單和高效，更具應(yīng)用價(jià)值。

2019年，羅軍課題組[11]通過自由基交叉脫羧偶聯(lián)過程在環(huán)醚a(bǔ)-位直接進(jìn)行了烯基化反應(yīng)(Scheme 5a)。反應(yīng)以10%molNiCl2為催化劑，1.2 eq.的DTBP為自由基引發(fā)劑和氧化劑，1.2 eq.的K2CO3為添加堿作為最優(yōu)反應(yīng)條件，適用于各種芳基丙酸和環(huán)醚之間的偶聯(lián)反應(yīng)。為了探索反應(yīng)機(jī)理，加入了典型的自由基清除劑2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)，完全抑制了反應(yīng)，幾乎沒有檢測到任何所需的產(chǎn)物，這表明該反應(yīng)是通過自由基程序進(jìn)行的(Scheme 5b)。

Scheme 5

Scheme 6

Scheme 7

Scheme 8

Scheme 9

Scheme 10

Scheme 11

Scheme 12

Scheme 13

同年，該課題組[12]又采用鈀催化，實(shí)現(xiàn)了酰腙、芳基鹵化物和環(huán)醚的三組分交叉偶聯(lián)(Scheme 6a)。該反應(yīng)由于產(chǎn)物1a和2a的極性太接近，無法通過硅膠柱色譜分離，所以其后又將混合產(chǎn)物進(jìn)一步氫化，獲得了一系列純凈的產(chǎn)物(2a, Scheme 6a)。

2020年，劉蘭濤課題組[13]發(fā)表了鈷催化的苯乙烯和醚的氧化烷基化反應(yīng)，該反應(yīng)通過醚a(bǔ)-位C(sp3) —H鍵官能化來構(gòu)建了C—C鍵，為合成γ-醚酮化合物提供了一種快速有效的方法(Scheme 7)。 2019年，李東課題組[14]也報(bào)道了鈷催化的苯乙烯與醚的雙官能化反應(yīng)，從而得到氧烷基化產(chǎn)物(Scheme 8)。不同的是該反應(yīng)使用了穩(wěn)定的無機(jī)銀鹽Ag2CO3代替有機(jī)過氧化物TBHP作為氧化劑，而相同的是二反應(yīng)都表現(xiàn)出良好的區(qū)域選擇性和官能團(tuán)耐受性，為制備γ-醚酮提供了具有實(shí)用價(jià)值的新方法。

釕具有獨(dú)特的催化性能，它不僅能促進(jìn)鄰位(間位或?qū)ξ?C—H鍵的官能化，還能促進(jìn)間位或?qū)ξ坏腃—H鍵的官能化?；卺懘呋拈g位C—H鍵官能化的自由基機(jī)理，2020年，李剛課題組[15]公布了釕催化的芳烴與環(huán)醚的間位脫氫烷基化反應(yīng)(Scheme 9)。反應(yīng)在120 ℃條件下，普通環(huán)醚作為烷基化試劑和溶劑，[Ru(p-cymene)Cl2]2作為催化劑，DTBP作為自由基引發(fā)劑和氧化劑，K3PO4作為促進(jìn)劑，實(shí)現(xiàn)了芳烴與醚的間位選擇性脫氫烷基化反應(yīng)，為在芳環(huán)的間位引入環(huán)醚結(jié)構(gòu)提供了一種方便有效的合成方法。

Scheme 14

Scheme 15

無金屬的醚α-C(sp3)—H官能化反應(yīng)具有較好的環(huán)境友好性，因反應(yīng)過程無需特殊金屬催化劑或者助催化劑，在有機(jī)合成中受到了越來越多的關(guān)注，為用簡單的起始原料構(gòu)建復(fù)雜的有機(jī)化合物提供了強(qiáng)大的工具。

2017年，郭燦成課題組[16]開發(fā)了K2S2O8促進(jìn)的α，β-不飽和羧酸與環(huán)醚的氧化脫羧烷氧基化反應(yīng)(Scheme 10)。反應(yīng)在常壓下，通過加成、氧化和脫羧過程一步形成C—C和C=O鍵，從而獲得中等至較好的收率酮產(chǎn)物。反應(yīng)的機(jī)理研究表明，在熱條件下K2S2O8奪取環(huán)醚α-C(sp3)—H鍵的上H，反應(yīng)經(jīng)歷自由基途徑而完成。

2017年王偉課題組[17]報(bào)道了一種新的無金屬催化的交叉脫氫偶聯(lián)(CDC)反應(yīng)，該反應(yīng)采用N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)作為介導(dǎo)物，直接將多種醚連到雜芳環(huán)上(Scheme 11)。NHS介導(dǎo)的CDC反應(yīng)條件溫和，具有較寬的官能團(tuán)耐受性。并且能夠使多種醚，直接與多種雜環(huán)分子相連。該方法對環(huán)境無害，成本效益高，具有工業(yè)化的潛力。

無金屬催化的醚α-C(sp3)—H官能化反應(yīng)在多數(shù)情況下，需要使用產(chǎn)生自由基的試劑或過氧化劑，以確保連續(xù)生成自由基并完成反應(yīng)。2017年岳發(fā)恭課題組[18]報(bào)道了無需使用任何氧化劑、金屬鹽、催化劑或紫外線照射，僅在少量AIBN(2 mol%)的存在下，就完成的THF和其他環(huán)狀醚與各種亞胺直接反應(yīng)(Scheme 12)。在2019年，Laulhé課題組[19]也報(bào)道了無需外部自由基引發(fā)劑，熱或光，就能完成環(huán)狀和非環(huán)醚的新型無金屬催化的區(qū)域選擇性α-胺化反應(yīng)(Scheme 13)。該反應(yīng)采用N-氯酰亞胺作為胺化劑，叔丁醇鋰作為堿，在室溫下黑暗中反應(yīng)1 h，以良好到優(yōu)異的產(chǎn)率合成了一系列的半氨基醚，為半氨基醚得合成提供了一種新途徑。

2018年，林東恩課題組[20]報(bào)道了嘌呤與烷基醚的自由基氧化偶合反應(yīng)，這是以碘離子催化的自由基反應(yīng)(Scheme 14)。研究發(fā)現(xiàn)，氧化劑(TBHP)和催化劑(n-Bu4NI)的協(xié)同組合對于偶聯(lián)的成功至關(guān)重要，缺乏其中任何一種反應(yīng)都會(huì)失敗。該反應(yīng)成功地將烷基醚進(jìn)行了無金屬胺化，以較好的產(chǎn)率獲得9-烷基嘌呤衍生物，為制備含有嘌呤環(huán)結(jié)構(gòu)單元的化合物提供了一條高效、綠色的途徑。

同年，Sun等[21]采用環(huán)狀高價(jià)碘試劑1-氰基-1，2-苯碘氧基-3-(1H)-酮作為氰基試劑和氧化劑，過氧苯甲酸叔丁酯(TBPB)作為引發(fā)劑，完成了醚a(bǔ)位的C(sp3)—H鍵上的氰化反應(yīng)(Scheme 15)。在中，為進(jìn)一步開發(fā)高價(jià)碘(III)試劑作為無金屬存在下的官能團(tuán)轉(zhuǎn)移試劑提供了希望。

2019年，Wang等[22]報(bào)道了喹啉酮與醚的無過渡金屬存在下的交叉脫氫偶聯(lián)(CDC)反應(yīng)(Scheme 16a)。反應(yīng)以DTBP作為氧化劑，DMSO作為溶劑，120 ℃下反應(yīng)8 h為最優(yōu)條件來合成3-烷基喹啉酮。該反應(yīng)是通過氧化劑DTBP加熱分解為叔丁氧基自由基后，與醚進(jìn)一步反應(yīng)，通過C(sp3)—H鍵的氫拔取使醚生成了醚自由基中間體進(jìn)行后續(xù)與喹啉酮的偶聯(lián)(Scheme 16b)，避免了醚的過多預(yù)活化步驟，使反應(yīng)在溫和條件下獲得良好的收率，具有較短的合成步驟和原子經(jīng)濟(jì)性。

Scheme 16

Scheme 17

亞硝酸叔丁酯(t-BuONO)也可以介導(dǎo)無金屬存在下的醚α-C(sp3)—H官能化反應(yīng)。2020年，

Bi等[23]報(bào)道了在亞硝酸叔丁酯存在下，醇的無金屬催化的四氫呋喃基化(Scheme 17)。該方法不僅操作簡單、條件溫和，而且具有良好的官能團(tuán)耐受性，是一種較具吸引力的醇類保護(hù)方法。

近年來，由于光催化反應(yīng)具有高效環(huán)保、條件溫和、低能耗和操作簡便的優(yōu)點(diǎn)，特別是可見光促進(jìn)的反應(yīng)廣受合成化學(xué)家的關(guān)注。不同的過渡金屬鹽(銥、釕、銠等)、有機(jī)染料(曙紅Y、玫瑰紅、亞甲藍(lán)、吖啶紅等)、多相催化劑被開發(fā)用作光催化劑，得到了人們廣泛的研究，還開發(fā)了各種使用能夠吸收可見光的基底的無光催化劑方法。

3.1 過渡金屬類光催化劑催化的醚α-C(sp3)—H官能化反應(yīng)

2017年，Sun等[24]采用銥基光催化劑和鎳絡(luò)合物組成的二元催化體系實(shí)現(xiàn)了醚和酰鹵的直接偶聯(lián)(Scheme 18)。反應(yīng)采用THF和苯甲酰氯作為模型底物，探索出反應(yīng)的最優(yōu)條件：在室溫可見藍(lán)光照射下，采用2 mmol%Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6作為光催化劑，10 mmol% 的鎳絡(luò)合物(NiCl2為鎳源4，4′-二叔丁基-2，2′-聯(lián)吡啶為配體組成)以及1.5 eq.的K3PO4作為堿，反應(yīng)將獲得75%產(chǎn)率的目標(biāo)產(chǎn)物。并且在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，環(huán)狀和非環(huán)醚與酰氯或酸酐都可以合成α-?；选?/p>

2018年，Yoshida課題組[25]報(bào)道了芳烴和四氫呋喃交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)(Scheme 19)。反應(yīng)采用其開發(fā)的TiO2光催化劑和Al2O3負(fù)載Pd-Au雙金屬催化劑組成的新型復(fù)合催化劑來完成，在不需要消耗任何氧化劑或其他額外的化學(xué)品前提下，實(shí)現(xiàn)了環(huán)醚和芳烴的CDC反應(yīng)。

2019年，Ravelli課題組[26]公布了環(huán)醚通過自由基加成到2-亞芐基丙二腈上的雙鍵上(Scheme 20)。反應(yīng)選擇了硝酸鈾酰六水合物[UO2](NO3)2·6H2O作為光催化劑，在可見藍(lán)光照射下，完成了C—H鍵到C—C鍵的直接轉(zhuǎn)化，得到較高產(chǎn)率的加成產(chǎn)物。

2020年，Hashmi課題組[27]通過使用碘代苯和原位形成的金絡(luò)合物在可見光照射下實(shí)現(xiàn)了醚與醇的C(sp3)—H交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)(Scheme 21a)。反應(yīng)機(jī)理是：在藍(lán)色發(fā)光二極管照射下，二聚金催化劑[Au2(μ-dppm)2](OTf)2和碳酸氫鈉原位形成的新的金絡(luò)合物可被激發(fā)，隨后碘苯通過能量轉(zhuǎn)移過程轉(zhuǎn)變?yōu)楣饧ぐl(fā)的三重態(tài)，發(fā)生均解裂解，生成芳基自由基和碘自由基。芳基自由基通過氫原子轉(zhuǎn)移過程被THF捕獲，生成的THF自由基又可與碘自由基進(jìn)行重組形成α-鹵代醚，隨后被醇攻擊得到相應(yīng)的縮醛，完成醚α-C(sp3)—H官能化(Scheme 21b)。

Scheme 18

Scheme 19

Scheme 20

Scheme 21

Scheme 22

Scheme 23

3.2 非金屬類光催化劑催化的醚α-C(sp3)—H官能化反應(yīng)

2017年，雷愛文課題組[28]開發(fā)了一種由可見光催化介導(dǎo)的四氫呋喃和唑的氧化交叉偶聯(lián)反應(yīng)(Scheme 22)。反應(yīng)采用各種唑類為胺化試劑，使用Acr+-Mes ClO4-作為光催化劑，空氣作為氧化劑，在藍(lán)光照射下合成了多種四氫呋喃的胺化產(chǎn)物，也為N-取代的唑類化合物合成提供了新的綠色途徑。

2018年，F(xiàn)an等[29]開發(fā)了以曙紅Y為催化劑的可見光介導(dǎo)的醚α-C(sp3)—H官能化反應(yīng)(Scheme 23)。這是首次采用氧雜蒽染料作為直接氫原子轉(zhuǎn)移光催化劑的例子。該反應(yīng)以四氫呋喃(THF)作為底物和溶劑，與二氰基缺電子烯烴進(jìn)行模型研究，在探索出了反應(yīng)的最優(yōu)條件后，對其他環(huán)醚類和缺電子烯烴進(jìn)行的烷基化反應(yīng)進(jìn)行拓展，證明了反應(yīng)具有廣泛的底物范圍。這種基于曙紅Y的光催化氫原子轉(zhuǎn)移策略有望以可持續(xù)的方式實(shí)現(xiàn)各種天然C—H鍵的官能化。

2019年，Wei等[30]報(bào)道了喹喔啉與簡單醚的交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)(Scheme 24)。反應(yīng)在室溫3 W藍(lán)色燈光照射下，采用Rose Bengal作為光催化劑，DABCO作為堿，TBHP作為氧化劑，喹喔啉-2-酮衍生物和簡單醚作為底物，獲得各種3-氧化烷基化喹喔啉-2(1H)-酮醚化物，是一種原子經(jīng)濟(jì)且環(huán)境友好的反應(yīng)途徑。

2020年，Tian等[31]報(bào)道了在無酸條件下的醚與N-雜芳烴的交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)(Scheme 25)。反應(yīng)使用廉價(jià)的無機(jī)過氧化物(NH4)2S2O8作為氧化劑，4-CzIPN作為能量轉(zhuǎn)移的光催化劑，在藍(lán)光照射的下，實(shí)現(xiàn)了未活化的醚的C(sp3)—H和N-雜芳烴之間直接偶聯(lián)，具有較高的原子經(jīng)濟(jì)性以及良好的官能團(tuán)相容性，合成步驟也大為減少。

3.3 無光催化劑下醚α-C(sp3)—H官能化反應(yīng)

2019年，王敏課題組[32]開發(fā)了無外部光催化劑的情況下，可見光誘導(dǎo)的醚的α位C—H官能團(tuán)化與炔基溴化物的反應(yīng)(Scheme 26a)。反應(yīng)僅在KF作為堿、光照及室溫條件下，就可以高收率生成相應(yīng)的α-炔基醚，可能的自由基進(jìn)程是：在可見光(藍(lán)色LED， 420～425 nm)照射下觸發(fā)炔基溴化物裂解生成炔基自由基和Br自由基，形成的Br自由基通過醚的α-位C(sp3)—H鍵斷裂與醚反應(yīng)生成醚自由基，隨后其與炔基自由基炔基化得到最終產(chǎn)物(Scheme 26b)。

2020年，吳驪珠課題組[33]報(bào)道了環(huán)醚和苯乙炔的光氧化還原合成2-乙烯基環(huán)醚衍生物的方法(Scheme 27)。反應(yīng)是以末端炔烴被CuCl活化形成Cu(I)-乙炔化物絡(luò)合物作為光催化劑，被光激發(fā)后能夠?qū)㈦娮觽鬟f至TBHP并生成t-BuO·自由基，從而激活環(huán)醚的α-C(sp3)—H鍵，得到所需的化合物。這種通過使用易于獲得的原料和廉價(jià)的銅鹽在原位形成光催化劑的方案，為炔烴的各種碳/雜原子中心自由基加成提供了新思路。

Scheme 24

Scheme 25

Scheme 26

Scheme 27

近年來，電化學(xué)脫氫氧化作為一種通用的、環(huán)境友好的合成方法，已經(jīng)被用作通過直接C—H鍵活化偶聯(lián)來構(gòu)建新化學(xué)鍵的替代工具。電化學(xué)氧化可以通過單電子轉(zhuǎn)移和隨后的氫轉(zhuǎn)移過程在電極表面方便地獲得活性自由基物種。

2017年，雷愛文課題組[34]開發(fā)了一種在無金屬催化劑和無氧化劑條件下，通過分子間氧化C(sp3)—H/N—H交叉氧化偶聯(lián)直接實(shí)現(xiàn)在醚的α-位C—H鍵上連接胺的方法(Scheme 28)。反應(yīng)首先在陽極發(fā)生氧化，通過單電子轉(zhuǎn)移和隨后的氫轉(zhuǎn)移過程生成了氮自由基，然后氮自由基與醚類反應(yīng)，得到交叉氧化偶聯(lián)產(chǎn)物N1-烷基取代-1，2，3-三氮唑化合物。同時(shí)，質(zhì)子氫的陰極還原導(dǎo)致氫氣的形成。

Scheme 28

Scheme 29

Scheme 30

2020年，Lambert課題組[35]則是通過電光催化實(shí)現(xiàn)了高區(qū)域選擇性的醚的α-位C—H鍵的官能化(Scheme 29)。反應(yīng)采用三氨基環(huán)丙烯離子(TAC)作為電光催化劑，通過電能和光化學(xué)能的較好結(jié)合，完成了醚與異喹啉、吡唑、嘌呤、烯烴和炔烴的無氧化劑偶聯(lián)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了反應(yīng)的高區(qū)域選擇性。

在合成中使用微波(MAOS)已成為化學(xué)合成中的常用技術(shù)。2020年，Guerra等[36]報(bào)道了在微波輻射下環(huán)醚和羧酸的氧化偶聯(lián)反應(yīng)(Scheme 30)。反應(yīng)采用四丁基碘化銨(TBAI)作為催化劑，叔丁基過氧化氫(TBHP)作為氧化劑，140 ℃微波照射10 min，以很好的產(chǎn)率得到了1，4-二惡烷-2-基酯。不過羧酸與THF之間的偶聯(lián)效果卻不是很好，在大多數(shù)情況下，反應(yīng)會(huì)形成復(fù)雜的混合物。

環(huán)狀和非環(huán)狀醚結(jié)構(gòu)存在于許多有機(jī)化合物、天然產(chǎn)物和生物活性化合物中，盡管醚結(jié)構(gòu)在多數(shù)情況下是不活潑的，但是通過醚α-位C(sp3)—H官能化反應(yīng)就可以使得含這些醚結(jié)構(gòu)的化合物和其他的化合物發(fā)生反應(yīng)生成復(fù)雜的醚衍生物，省去了醚的預(yù)官能團(tuán)化過程，減少了合成的步驟，提高了合成的效率，使結(jié)構(gòu)改造和醚衍生物的制備過程更具綠色環(huán)保意義。本綜述總結(jié)了近3年來環(huán)醚和非環(huán)醚在不同的反應(yīng)條件下，其α-位的C(sp3)—H官能化反應(yīng)，這些反應(yīng)的共同特點(diǎn)是大多經(jīng)過自由基機(jī)理過程，并已在反應(yīng)中通過使用自由基捕捉劑得到了驗(yàn)證。盡管人們在醚α-位C(sp3)—H官能化反應(yīng)方面已取得了較大的發(fā)展，探索復(fù)雜醚的α-位C(sp3)—H官能化來構(gòu)建新的C-C鍵和C-雜原子鍵衍生物仍然是有意義的研究課題，今后會(huì)看到更多有意義和價(jià)值的研究報(bào)道。