韓靜靜，李文倩，徐潤(rùn)澤，楊勁

（中國藥科大學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 211198）

2019年全球十大暢銷藥有7個(gè)為生物藥，生物藥如此暢銷的原因除了其具有巨大的臨床價(jià)值外，更重要一點(diǎn)的是沒有其“拷貝版”進(jìn)入市場(chǎng)產(chǎn)生價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)，生物藥的價(jià)格居高不下，給整個(gè)社會(huì)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在生物藥的專利到期后，非原研公司可以對(duì)生物藥進(jìn)行“拷貝”，為此監(jiān)管機(jī)構(gòu)引入生物類似藥的概念，即結(jié)構(gòu)、生物活性、安全性和有效性等與已批準(zhǔn)的參考生物藥高度相似的生物制劑[1-4]。由于生物藥的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性，生物類似藥遠(yuǎn)比小分子仿制藥評(píng)估方法復(fù)雜。歐洲藥品管理局（EMA）與美國食品和藥品管理局（FDA）對(duì)于生物類似藥評(píng)價(jià)的基本原則是通過逐步比對(duì)的方法，即在藥學(xué)比對(duì)的基礎(chǔ)上，分別在非臨床、臨床藥理、臨床有效性和安全性研究中進(jìn)行比對(duì)，建立生物類似藥與生物原研藥之間的相似性[2,5-7]。

生物類似藥在臨床研發(fā)階段一般分為Ⅰ期和Ⅲ期，在Ⅰ期臨床研究階段，主要將候選藥和對(duì)照藥進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)（PK）比對(duì)研究和藥效學(xué)（PD）比對(duì)研究，而在Ⅲ期臨床研究階段，則主要圍繞與對(duì)照藥的有效性和安全性的比對(duì)研究。與新藥審批路徑相比，生物類似藥審批途徑的一大價(jià)值在于可以選擇原研藥的眾多適應(yīng)證中的一個(gè)或幾個(gè)適應(yīng)證進(jìn)行臨床比對(duì)研究后再將相似的結(jié)論外推到其余多個(gè)適應(yīng)證，無需再進(jìn)行在其余適應(yīng)證上的臨床有效性試驗(yàn)，能較大程度地降低對(duì)臨床試驗(yàn)的成本投入。這就需要申辦方在Ⅲ期臨床比對(duì)中對(duì)適應(yīng)證、臨床終點(diǎn)和研究周期的選擇及等效界值的確定等關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行充分考慮。如英夫利昔單抗（infliximab）獲批了多個(gè)適應(yīng)證，申辦方該選擇哪一適應(yīng)證進(jìn)行比對(duì)，什么是敏感的臨床模型，什么情況下可以外推至其他適應(yīng)證？雖然等效/非劣效標(biāo)準(zhǔn)是剛性要求，但在審評(píng)實(shí)踐中存在適當(dāng)被放寬的特殊情況[8]，監(jiān)管機(jī)構(gòu)如何科學(xué)考量？另外，非格司亭的生物類似藥依據(jù)PK/PD比對(duì)數(shù)據(jù)豁免了Ⅲ期臨床比對(duì)研究，其他藥物是否可以借鑒？研究顯示，在未來幾年，隨著多種原研藥專利到期，批準(zhǔn)的生物類似藥的數(shù)量將大幅增長(zhǎng)[9-10]。本文對(duì)EMA與FDA已上市的生物類似藥的Ⅲ期臨床研究的案例進(jìn)行梳理，概述了確定敏感臨床模型的關(guān)鍵要素、Ⅲ期臨床比對(duì)研究的結(jié)果在審評(píng)實(shí)踐中的科學(xué)考量以及Ⅲ期臨床比對(duì)研究的豁免等問題，以期為中國研發(fā)更復(fù)雜的生物類似藥的Ⅲ期臨床研究策略提供參考。

1 Ⅲ期臨床比對(duì)研究中的敏感模型

與新藥的Ⅲ期臨床研究需要證明候選藥優(yōu)效于對(duì)照藥不同，在生物類似物的開發(fā)中，Ⅲ期臨床比對(duì)研究是在預(yù)先設(shè)定邊界的基礎(chǔ)上，在特定的患者中進(jìn)行候選生物類似藥與參照藥的療效比對(duì)，確認(rèn)候選生物類似藥與生物原研藥之間無臨床意義的差異。然而，通過對(duì)EMA批準(zhǔn)的曲妥珠單抗（trastuzumab）生物類似藥的Ⅲ期臨床比對(duì)（見表1）案例分析可見，同一原研藥的多個(gè)生物類似藥在臨床開發(fā)中遵循的臨床研究策略并不同，如在患者群體、臨床終點(diǎn)選擇和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面均存在差異[11]。針對(duì)以上問題，監(jiān)管機(jī)構(gòu)提出了敏感模型的概念，涉及適應(yīng)證、臨床終點(diǎn)以及研究周期等關(guān)鍵因素的敏感性。

表1 曲妥珠單抗生物類似藥（候選藥物）的Ⅲ期試驗(yàn)參數(shù)和主要終點(diǎn)結(jié)果Table 1 PhaseⅢtrial parameters and primary endpoint results for trastuzumab biosimilars (candidates)

1.1 適應(yīng)證與患者亞組人群的選擇

生物類似藥的Ⅲ期臨床比對(duì)試驗(yàn)需要在患者身上觀察療效的可比性，但是當(dāng)原研藥已經(jīng)獲批多個(gè)適應(yīng)證時(shí)，單抗類藥物（見表2）獲批了多個(gè)適應(yīng)證，必然需要考慮從中選擇一個(gè)適應(yīng)證進(jìn)行臨床研究后，再通過適應(yīng)證外推的方法獲準(zhǔn)所有適應(yīng)證[17]。監(jiān)管機(jī)構(gòu)如EMA和FDA通常建議療效比對(duì)試驗(yàn)應(yīng)該在敏感且同質(zhì)性人群中進(jìn)行，以檢測(cè)是否存在臨床意義的差異[18]。這個(gè)考慮要點(diǎn)包含了2個(gè)方面：選擇敏感的適應(yīng)證和敏感同質(zhì)的患者亞組人群。

表2 美國專利到期且具有重大臨床價(jià)值的單抗類藥物的適應(yīng)證批準(zhǔn)情況Table 2 Approval of indications of monoclonal antibodies with US patent expiry and yet still significant clinical value

敏感適應(yīng)證是指假設(shè)同一給藥劑量，對(duì)于2種不同的適應(yīng)證（見圖1），生物類似藥候選藥與參照藥的微小差異在適應(yīng)證2中的響應(yīng)差異大于在適應(yīng)證1中的響應(yīng)差異，則適應(yīng)證2比適應(yīng)證1的敏感，更易于檢測(cè)兩藥之間的差異。有學(xué)者認(rèn)為適應(yīng)證的敏感性與原研藥在該適應(yīng)證人群中所表現(xiàn)的臨床效應(yīng)量的大小有關(guān)，效應(yīng)量越大，候選生物類似藥與原研藥在臨床意義上的差異越容易凸顯出來[18]。例如曲妥珠單抗的適應(yīng)證有早期乳腺癌（EBC）、轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）和轉(zhuǎn)移性胃癌，EMA和FDA批準(zhǔn)的所有5個(gè)曲妥珠單抗的生物類似藥（見表1）的Ⅲ期臨床比對(duì)多是在MBC和EBC患者中進(jìn)行研究，而沒有在人體表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER2）陽性的胃癌患者中進(jìn)行。因?yàn)榕c乳腺癌相比，HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌從曲妥珠單抗治療中獲益的程度較小，不易觀察到差異，轉(zhuǎn)移性胃癌并非開展臨床有效性比對(duì)研究的敏感適應(yīng)證[19]。

圖1 生物類似藥與原研藥在不同適應(yīng)證中的臨床響應(yīng)差異Figure 1 Differences in clinical response between the biosimilar and the original drug in different indications at the same exposure level

患者入組時(shí)應(yīng)充分考慮亞組人群的選擇，例如在克羅恩病患者細(xì)胞中，如果氨基酸殘基158位的基因型為V/V和V/F，英夫利昔單抗生物類似藥與FCGRⅢa（FC gama receptorⅢa）的結(jié)合親和力低于原研藥，但在F/F基因型中2種藥物結(jié)合情況相似[20]。這個(gè)結(jié)果表明，比對(duì)結(jié)果可能受患者基因型的影響，所以在臨床比對(duì)中需要充分評(píng)估敏感人群。因此，雖然監(jiān)管機(jī)構(gòu)沒有指定臨床研究應(yīng)該選用哪一種適應(yīng)證進(jìn)行研究，但若選擇的人群不夠敏感，很可能會(huì)影響試驗(yàn)的有效性結(jié)果，或者需要更大樣本量來保證臨床相似性，不僅增加了生物類似藥臨床試驗(yàn)的成本，還不利于其后期適應(yīng)證的科學(xué)外推。

1.2 臨床終點(diǎn)與研究周期的選擇

生物類似藥與對(duì)照藥在進(jìn)行Ⅲ期臨床比對(duì)時(shí)，應(yīng)選擇足以檢測(cè)兩藥之間臨床相關(guān)差異的最敏感的臨床終點(diǎn)，可以理解為生物類似藥和對(duì)照藥在這個(gè)臨床終點(diǎn)上的響應(yīng)差值更易于被檢測(cè)到。臨床終點(diǎn)的選擇通常應(yīng)該是參考產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中使用的一個(gè)或多個(gè)終點(diǎn)，如果存在合適的替代指標(biāo)能夠反映藥品的臨床療效，可以考慮將衡量短期內(nèi)活性的替代臨床終點(diǎn)作為主要終點(diǎn)[5]。

曲妥珠單抗原研藥在臨床研究中使用的終點(diǎn)為 無 病 生 存 期（disease-free survival，DFS），EMA與FDA批準(zhǔn)的曲妥珠單抗生物類似藥的臨床比對(duì)研究中，使用的主要終點(diǎn)為MBC患者的客觀緩解率（ORR）和EBC患者的病理完全緩解率（pathological complete response，pCR）。研究證實(shí)，pCR與患者的長(zhǎng)期生存率相關(guān)，且其治療觀察時(shí)間較短，可以有效地縮短研發(fā)周期，是一個(gè)敏感的臨床終點(diǎn)[21]。

關(guān)于研究周期的問題，應(yīng)同時(shí)考慮有效性和安全性的評(píng)估時(shí)間。對(duì)于慢性疾病，如自身免疫性疾病，臨床反應(yīng)通常很慢，Ⅲ期臨床比對(duì)研究應(yīng)有足夠長(zhǎng)的研究周期以觀察生物類似藥的有效性、安全性以及免疫原性特征。在目前的慢性疾病臨床研究中，研究者們一般傾向于評(píng)估與長(zhǎng)期療效相關(guān)的臨床終點(diǎn)，但對(duì)于證明生物相似性的比對(duì)試驗(yàn)來說，長(zhǎng)時(shí)間試驗(yàn)的一個(gè)可能的缺點(diǎn)是縱向偏倚，如患者退出的情況，這可能會(huì)影響療效比對(duì)。這種情況下如果存在療效評(píng)估時(shí)間較短的替代終點(diǎn)，就能減小縱向偏倚，使得該臨床比對(duì)試驗(yàn)對(duì)兩藥潛在差異的檢測(cè)更加敏感。

綜上，針對(duì)眾多可選擇的臨床終點(diǎn)，申辦方應(yīng)選擇敏感且與臨床終點(diǎn)相關(guān)的替代指標(biāo)，在考慮安全性觀察周期的同時(shí)，尋找使兩藥療效差異表現(xiàn)最大的時(shí)間點(diǎn)，以便在檢測(cè)兩藥潛在差異的同時(shí)節(jié)約試驗(yàn)成本。

1.3 劑量選擇

監(jiān)管機(jī)構(gòu)建議候選藥的給藥劑量應(yīng)在參照藥批準(zhǔn)的用量范圍內(nèi)。在患者人群中，一般應(yīng)采用最低治療劑量評(píng)估原研藥和生物類似藥的單次給藥的療效比對(duì)。劑量的敏感性與該劑量在原研藥的劑量-反應(yīng)曲線上的位置有關(guān)：當(dāng)劑量足夠高時(shí)，劑量-反應(yīng)曲線達(dá)到平臺(tái)期，如圖2中的劑量1，此時(shí)，候選藥與原研藥的差異幾乎不能被檢測(cè)出來；但是當(dāng)劑量相對(duì)低時(shí)，如劑量2，此時(shí)，候選藥與原研藥的差異在臨床響應(yīng)上凸顯出來，所以劑量2相對(duì)于劑量1更敏感（見圖2）。一般來說，劑量-反應(yīng)曲線上最陡峭的位置最敏感，但是，目前使用的生物制品很多是飽和給藥的，所以一般是在暴露量-效應(yīng)曲線平臺(tái)期上，此時(shí)候選藥與原研藥的臨床意義的差異不易被檢測(cè)出來（見圖2）[22]。

圖2 在同一適應(yīng)證人群中不同給藥劑量下原研藥與候選藥的臨床響應(yīng)差異Figure 2 Clinical response difference between the original drug and the candidate under different doses in the same population

1.4 等效界值

新藥的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)為優(yōu)效試驗(yàn)，其目的是證明試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組，但這不適用于生物類似藥的研發(fā)。從表1中可以看出Ⅲ期臨床研究中一般選擇等效性試驗(yàn)，其中一些非劣效試驗(yàn)并沒有作為證明相似的臨床數(shù)據(jù)來使用。關(guān)于生物類似藥的Ⅲ期臨床比對(duì)研究，F(xiàn)DA建議一般采用等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并且在試驗(yàn)進(jìn)行之前預(yù)設(shè)等效界值[3]。等效界值的大小影響著試驗(yàn)所需樣本量的大小，等效界值越大，所需樣本量越小。但FDA也指出，在一些特殊情況如研究中所使用的劑量已經(jīng)接近劑量-反應(yīng)曲線平臺(tái)且?guī)缀醪豢赡苡袆┝肯嚓P(guān)的影響時(shí)，可以使用上邊界稍大的非對(duì)稱區(qū)間，甚至使用非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)來證明兩藥的相似性[3]。如英夫利昔單抗的生物類似藥Inflectra和Renflexis的臨床比對(duì)的等效界值為（－12%，12%），而另外2個(gè)生物類似藥Lxifi和Avsola的臨床有效性的等效界值設(shè)定為（－12%，15%）。一般來說，使用上邊界稍大的非對(duì)稱區(qū)間比使用對(duì)稱區(qū)間所需樣本量更小，也意味著這個(gè)試驗(yàn)更容易得到等效的結(jié)果且經(jīng)濟(jì)成本較低。

綜上所述，生物類似藥的Ⅲ期臨床比對(duì)研究在整個(gè)研發(fā)過程中消耗巨大的經(jīng)濟(jì)成本和時(shí)間成本，對(duì)于臨床試驗(yàn)而言，良好的臨床策略能夠提高試驗(yàn)的成功率并降低成本。同一原研藥產(chǎn)品的生物類似藥的臨床比對(duì)中的適應(yīng)證選擇、臨床終點(diǎn)選擇、等效界值的大小等因素均會(huì)影響最終預(yù)估的樣本例數(shù)，需要申辦方對(duì)這些復(fù)雜的要素綜合權(quán)衡，以選擇最優(yōu)的臨床研發(fā)策略。

2 Ⅲ期臨床比對(duì)研究的結(jié)果在審評(píng)實(shí)踐中的科學(xué)考量

生物相似性是由完整證據(jù)的總和來確定，進(jìn)行Ⅲ期臨床比對(duì)研究是為了解決前期比對(duì)中存在的剩余不確定性。研究發(fā)現(xiàn)，在所有已經(jīng)批準(zhǔn)上市的生物類似藥中，藥學(xué)比對(duì)和在人體中的PK比對(duì)結(jié)果是必須相似的[23]，但值得注意的是，存在生物類似藥Ⅲ期臨床比對(duì)中的療效比對(duì)不相似但仍被批準(zhǔn)的案例[11]。后文以案例分析的形式對(duì)曲妥珠單抗的2個(gè)生物類似藥ABP980、SB3進(jìn)行剖析，探討如何科學(xué)考量Ⅲ期臨床比對(duì)研究的結(jié)果。

曲妥珠單抗（商品名：郝賽?。┦且环N抗HER2的單克隆抗體，適應(yīng)證為MBC、早期乳腺癌和轉(zhuǎn)移性胃癌。隨著原研藥的專利到期，曲妥珠單抗的生物類似藥陸續(xù)被開發(fā)上市，但Kanjinti?（ABP980）和Ontruzant?（SB3）的療效比對(duì)結(jié)果并不在預(yù)設(shè)等效界值之內(nèi)，不能證明療效等效[11]。最后監(jiān)管機(jī)構(gòu)與申請(qǐng)人討論后，認(rèn)為該候選藥物與參照藥相似，批準(zhǔn)其上市。臨床試驗(yàn)希望得到的結(jié)果是療效相似，試驗(yàn)療效不等效卻被批準(zhǔn)，值得仔細(xì)分析其過程。

2.1 生物類似藥ABP980案例分析

ABP980關(guān)鍵臨床研究是一項(xiàng)大型的、國際化、多中心試驗(yàn)，所選研究人群為新輔助治療+輔助治療的EBC患者，主要終點(diǎn)為患者的總病理完全緩解率（total pathological complete response，tpCR），評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)差異（risk difference，RD）和風(fēng)險(xiǎn)比（risk ratio，RR）與參照藥的RD和RR的等效性，預(yù)設(shè)界值為RD的90%CI為（－13%，13%），RR的90%CI為（0.759，1.318）[24]。最初申請(qǐng)人選擇本地研究者評(píng)估的方法，RD的90%CI為7.3%（1.2%，13.4%），下限在預(yù)設(shè)界值內(nèi)，上限超過了預(yù)設(shè)界值，RR的90%CI為1.19（1.033，1.366），下限在預(yù)設(shè)界值內(nèi)，上限超過了預(yù)設(shè)界值，同時(shí)安全性和免疫原性結(jié)果相似，不良事件的頻率、類型和嚴(yán)重程度（包括心臟事件）與參照藥之間無差異。但是，在一項(xiàng)基于腫瘤樣本的中心閱片的敏感性分析中，2種藥的RD和RR的90%CI分別為5.8%（－0.5%，12.0%）和1.142（0.993，1.312），均在等效界值內(nèi)[25]。根據(jù)ABP980的歐盟公眾評(píng)估報(bào)告（EPAR），歐洲人用藥品委員會(huì)（CHMP）在本地研究者評(píng)估的基礎(chǔ)上考慮了tpCR的RD和RR的95%CI，同樣，其95%CI的上限也均超過了預(yù)先規(guī)定的界限[25]。針對(duì)這種情況，CHMP認(rèn)為這可能是由于所使用批次的參照藥的抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）功能的下降導(dǎo)致。所以，CHMP認(rèn)為，觀察到的療效結(jié)果差異不具有臨床意義，并得出結(jié)論：ABP980和曲妥珠單抗參考產(chǎn)品在HER2陽性EBC患者中的安全性、有效性和臨床結(jié)果無差異[8]。

2.2 生物類似藥SB3案例分析

SB3關(guān)鍵性臨床研究中的研究人群為新輔助治療+輔助治療的EBC患者，主要終點(diǎn)為乳房病理學(xué)完全緩解率（breast pathological complete response，bpCR），評(píng)估其RD和RR與原研藥的等效性，預(yù)設(shè)界值為RD的95%CI為（－13%，13%），RR的95%CI為（0.785，1.546）[26]。該研究的比對(duì)結(jié)果為，bpCR的RD的95%CI為10.70%（4.13%，17.26%），其上限也超過了等效界值，只能證明非劣效，其RR的95%CI為1.259（1.085，1.460），落在了預(yù)先設(shè)定的等效界值內(nèi)。針對(duì)這種情況，CHMP認(rèn)為，bpCR的上限略超過等效界值的原因也是由于所使用批次參照藥的ADCC功能的下降所導(dǎo)致。ADCC為曲妥珠單抗的作用機(jī)制之一，參照藥的ADCC功能下降，可能導(dǎo)致臨床終點(diǎn)的響應(yīng)變化，結(jié)合其他部分的比對(duì)證據(jù)，CHMP認(rèn)為觀察到的差異不能證明其具有臨床意義的差異，不能否定該生物類似藥與原研藥相似的結(jié)論[26]。

綜上所述，通過對(duì)曲妥珠單抗的生物類似藥的案例分析可知，在特殊情況下，當(dāng)其他部分的證據(jù)能充分證明生物相似且能保證安全性的情況下，對(duì)于生物類似藥的臨床療效可能優(yōu)于原研藥的不確定性的存在，監(jiān)管機(jī)構(gòu)是可以接受的，但是如果存在劣效的不確定性是不能接受的[4]。另有研究亦認(rèn)為，生物相似的結(jié)論不能根據(jù)某一步驟的比對(duì)結(jié)果來判定，而應(yīng)該把所有比對(duì)證據(jù)放在一起進(jìn)行整體評(píng)估[27]。因此，Ⅲ期臨床比對(duì)的證據(jù)在整個(gè)證據(jù)鏈中起驗(yàn)證作用，用于解決藥學(xué)比對(duì)、PK/PD比對(duì)等步驟后存在的剩余不確定性，如果Ⅲ期臨床比對(duì)觀測(cè)的微小差異不會(huì)產(chǎn)生臨床意義的差異，則不能用于否定候選藥與原研藥相似的結(jié)論。

3 Ⅲ期臨床比對(duì)研究的豁免

近年來，EMA認(rèn)為部分產(chǎn)品類別（胰島素、低分子肝素和非格司亭）沒有必要進(jìn)行專門的有效性比對(duì)試驗(yàn)，其相似性的關(guān)鍵證據(jù)可以來自于生物類似藥和原研藥的物理化學(xué)、功能特征、PK和PD比對(duì)結(jié)果[28-30]。此外，如果公認(rèn)的具有低免疫原性風(fēng)險(xiǎn)的生物類似藥的雜質(zhì)和賦形劑的性質(zhì)不會(huì)有很大的影響，則可能豁免生物類似藥的安全性和（或）免疫原性研究[28-30]。表3為EMA對(duì)各種類別的生物類似藥所需進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的建議[4]。后續(xù)以非格司亭為案例解釋Ⅲ期臨床比對(duì)研究是如何被豁免的。

表3 對(duì)不同產(chǎn)品類別生物類似藥的臨床研究建議Table 3 Clinical study recommendation for the biosimilar of different product categories

非格司亭又稱重組人粒細(xì)胞集落刺激因子，臨床上用于中性粒細(xì)胞減少癥。由于非格司亭結(jié)構(gòu)、理化特性和生物活性均可以很好地表征，且有與臨床療效相關(guān)的PD指標(biāo)，即嗜中性細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC），EMA關(guān)于生物相似的重組粒細(xì)胞集落因子的指南修訂草案[30]指出，沒有必要對(duì)其生物類似藥進(jìn)行專門的比較療效試驗(yàn)。FDA雖然沒有針對(duì)粒細(xì)胞集落因子的個(gè)藥指南，但是從FDA對(duì)非格司亭生物類似藥產(chǎn)品Nivestym的審評(píng)上也能看出FDA對(duì)于該藥是否需要臨床療效比對(duì)的態(tài)度。在Nivestym的申報(bào)過程中，申辦方一共遞交了3份臨床試驗(yàn)報(bào)告，包括一項(xiàng)Ⅰ期單劑量的PK/PD研究、一項(xiàng)Ⅰ期多劑量的PD研究和一項(xiàng)用于比較免疫原性的多劑量研究[31]。Nivestym的研發(fā)過程中沒有進(jìn)行Ⅲ期臨床療效比對(duì)試驗(yàn)，其有效性數(shù)據(jù)是基于PK/PD的比對(duì)結(jié)果，安全性評(píng)估是基于在健康人體中的Ⅰ期試驗(yàn)。因此，有研究認(rèn)為合適的PD指標(biāo)通常比臨床終點(diǎn)具有更好的敏感性，更小的變異以及較短的響應(yīng)時(shí)間，利用PK/PD比對(duì)這種簡(jiǎn)單方法來代替復(fù)雜的Ⅲ期臨床療效比對(duì)也是未來藥品監(jiān)管科學(xué)發(fā)展的重要方向[32]。

目前，能夠豁免臨床有效性比對(duì)試驗(yàn)的僅限于一些相對(duì)分子質(zhì)量小的生物類似藥，不過隨著單抗類藥物的PD指標(biāo)的發(fā)現(xiàn)[33]，或許將來能利用PK/PD比對(duì)這一數(shù)據(jù)豁免更多的生物類似藥的Ⅲ期臨床比對(duì)試驗(yàn)，這將大大降低生物類似藥的研發(fā)成本，減輕社會(huì)醫(yī)療支付壓力。除了EMA和FDA的政策外，英國藥品與醫(yī)療保健產(chǎn)品監(jiān)管機(jī)構(gòu)（MHRA）剛公布了一項(xiàng)生物類似藥指南草案，通過取消大多數(shù)情況下對(duì)生物類似藥進(jìn)行Ⅲ期臨床比對(duì)療效試驗(yàn)的需求，來減少英國對(duì)生物類似藥申報(bào)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的要求[34]，這一做法或許有些激進(jìn)，但也表明了MHRA渴望盡快降低生物類似藥臨床研發(fā)成本的態(tài)度。

4 結(jié)語與展望

由于生物藥的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性，申辦方在生物類似藥研發(fā)中應(yīng)逐步分析，建立候選藥和對(duì)照藥之間的相似性，當(dāng)前期比對(duì)中存在剩余不確定性時(shí)，需進(jìn)行一項(xiàng)或多項(xiàng)Ⅲ期臨床比對(duì)研究來保證生物類似藥與原研藥無臨床意義的差異。在臨床比對(duì)中會(huì)面臨如何確定敏感模型的問題，需要綜合考慮各個(gè)關(guān)鍵因素的敏感性，其本質(zhì)是把生物類似藥與原研藥在臨床上的差異最大化地表現(xiàn)出來。另外，敏感模型的選擇除了影響試驗(yàn)的成功率以及研發(fā)成本外，還對(duì)生物類似藥的適應(yīng)證外推十分重要，在敏感模型中的比對(duì)數(shù)據(jù)是適應(yīng)證外推的科學(xué)證據(jù)之一，因此申辦方需進(jìn)行充分評(píng)估和比較，并積極與監(jiān)管機(jī)構(gòu)緊密互動(dòng)，以選擇最佳臨床研發(fā)策略。

目前，利用PK/PD比對(duì)來代替Ⅲ期臨床比對(duì)研究的均是一些相對(duì)分子質(zhì)量較小的生物藥，對(duì)于復(fù)雜的單抗類藥物，與臨床療效相關(guān)的PD指標(biāo)的發(fā)現(xiàn)對(duì)該單抗類的生物類似藥的Ⅲ期臨床比對(duì)研究的豁免極其關(guān)鍵，因?yàn)槔肞K/PD比對(duì)來表征療效相似可以簡(jiǎn)化生物類似藥的臨床開發(fā)過程，提高研發(fā)效率，同時(shí)也最大限度減輕生物類似藥的臨床開發(fā)負(fù)擔(dān)，加快生物類似藥上市。

在未來幾年，隨著生物原研藥（尤其是在腫瘤領(lǐng)域）的專利到期，我國批準(zhǔn)的生物類似藥的數(shù)量將大幅增長(zhǎng)，如何更快、更高效地開發(fā)有效、安全可控的生物類似藥是監(jiān)管者與申辦方的共同目標(biāo)和挑戰(zhàn)。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心近期發(fā)布了《生物類似藥物相似性評(píng)價(jià)和適應(yīng)證外推技術(shù)指導(dǎo)原則》的征求意見稿，目的是推動(dòng)國內(nèi)生物類似藥的發(fā)展。期待著我國藥品監(jiān)管科學(xué)研究的快速發(fā)展，及時(shí)制定相關(guān)生物類似藥個(gè)藥指南，為生物類似藥研發(fā)提供科學(xué)的建議。