商偉芳 王啟飛 李松霏 牛占岳 顧 芳&

北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科1(100191) 北京昭德醫(yī)院精神科2

炎癥性腸病(IBD)是腸道慢性非特異性免疫炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)，具有遷延不愈、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。目前 IBD的發(fā)病率逐年升高，但缺乏特效的治療方法，嚴(yán)重影響患者健康和生活質(zhì)量。IBD的病因尚未明確，主要包括環(huán)境、遺傳、感染、免疫因素等。近來(lái)研究顯示，通過(guò)腸-腦軸進(jìn)行的心理-神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)可能在IBD發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。腸-腦軸涉及自主神經(jīng)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、應(yīng)激系統(tǒng)(下丘腦-垂體-腎上腺軸)、胃腸道促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子系統(tǒng)以及腸道反應(yīng)(包括腸道屏障、微生物群以及腸道免疫反應(yīng))之間的互相作用[1]。

精神心理疾病與IBD的關(guān)系引起廣泛關(guān)注。研究[2]指出，IBD患者患抑郁風(fēng)險(xiǎn)增加，超過(guò)20%的IBD患者出現(xiàn)抑郁，發(fā)生率為一般人群的2～4倍。Yongwen Ng 等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，存在炎癥活動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)以及手術(shù)問(wèn)題的IBD患者的抑郁發(fā)生率更高。且越來(lái)越多的證據(jù)表明抑郁與炎癥免疫密切相關(guān)[4]。抑郁可引起炎性細(xì)胞因子表達(dá)增加，導(dǎo)致IBD疾病活動(dòng)和癥狀持續(xù)存在。而IBD疾病活動(dòng)時(shí)亦可導(dǎo)致精神狀態(tài)惡化[5]。由此可見(jiàn)，抗抑郁治療可成為IBD的重要治療手段。

一、 抗抑郁治療在IBD中的應(yīng)用

1. 抗抑郁藥物治療：抗抑郁藥物通過(guò)阻斷單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取，提高突觸間神經(jīng)遞質(zhì)水平發(fā)揮作用，包括三環(huán)類抗抑郁藥(tricyclic antidepressants, TCAs)、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)、選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors , SNRIs)、去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥(noradrenergic and specific serotonergic antidepressants, NaSSAs)等。已發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥物可有效治療胃腸疾病合并的焦慮、抑郁、疼痛和睡眠障礙，并逐漸用于IBD的治療[6]。

在西方國(guó)家，10%～30%的IBD患者使用抗抑郁藥物治療[6]?？挂钟羲幬锒嘤糜谥委烮BD患者常見(jiàn)的焦慮和抑郁。而針對(duì)IBD合并抑郁狀態(tài)患者的抗抑郁治療的研究極少。

Frolkis等[7]納入1986—2012年的403 665例抑郁癥患者和5 323 986例無(wú)抑郁癥病史者進(jìn)行研究，抑郁癥組中203例(0.05%)、對(duì)照組中1 589例(0.03%)發(fā)展為 CD (P<0.000 1)；抑郁癥組中539例(0.13%)、對(duì)照組中4 675例(0.09%)發(fā)展為UC(P<0.000 1)，表明抑郁癥患者患CD和UC風(fēng)險(xiǎn)增加。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑臨床試驗(yàn)中，44例IBD患者分別接受SNRIs度洛西汀(60 mg/d)或安慰劑進(jìn)行為期12周治療，藥物組治療后的抑郁量表評(píng)分和癥狀嚴(yán)重程度顯著減低(P均<0.05)，身體、心理、社會(huì)和環(huán)境生活質(zhì)量評(píng)分顯著提高(P均<0.05)，而安慰劑組治療前后無(wú)明顯差異[8]。Goodhand等[9]將58例IBD患者分為抗抑郁藥物干預(yù)組和未應(yīng)用抗抑郁藥物對(duì)照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)干預(yù)組應(yīng)用抗抑郁藥物后，與未干預(yù)前1年相比，激素使用療程顯著縮短，復(fù)發(fā)率顯著降低(P均<0.05)，而對(duì)照組治療前后1年激素使用療程和復(fù)發(fā)率無(wú)明顯差異，證實(shí)抗抑郁藥物能減少激素使用，并降低復(fù)發(fā)。上述研究表明抗抑郁藥物對(duì)降低IBD復(fù)發(fā)、改善胃腸道癥狀和生活質(zhì)量具有重要作用。

抗抑郁藥物改善IBD癥狀的潛在作用：①改善腸道癥狀：TCAs具有鎮(zhèn)靜和抗膽堿作用，可減緩腸道蠕動(dòng)，減輕腹瀉癥狀[6]。Iskandar等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，81例非活動(dòng)期或輕度活動(dòng)期IBD患者和77例腸易激綜合征(IBS)患者盡管炎癥被控制，但仍有殘余腸道癥狀，經(jīng)TCAs治療后，59.3%的IBD和46%的IBS患者腸道癥狀改善。一項(xiàng)病例報(bào)道描述了1例64歲男性IBD患者在6個(gè)月內(nèi)每日排水樣便4～6次，因重度抑郁癥接受米氮平和舍曲林治療后，腹瀉癥狀減輕[11]。②改善慢性腹痛：研究[12]發(fā)現(xiàn)，在IBD炎癥活動(dòng)期，約70%的患者經(jīng)歷疼痛，緩解期為30%～50%。IBD患者具有腹痛或腹部不適且排便后緩解的特點(diǎn)，類似于IBS，但目前尚無(wú)抗抑郁藥物緩解IBD腹痛的相關(guān)研究。一項(xiàng)關(guān)于抗抑郁藥物和心理干預(yù)治療IBS的系統(tǒng)回顧和meta分析研究了抗抑郁治療對(duì)IBS患者包括腹痛在內(nèi)的腸道癥狀改善情況，與安慰劑組相比，抗抑郁藥物組癥狀未改善的相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為0.67(95% CI: 0.58～0.77)[13]。然而，IBD與IBS的腹痛機(jī)制不盡相同，可能涉及內(nèi)臟超敏反應(yīng)、中樞調(diào)節(jié)等，有待更多研究證實(shí)[14]。③改善睡眠：IBD患者常伴有睡眠障礙，且與疾病活動(dòng)有關(guān)?？挂钟羲幬锔纳扑哒系K的作用已獲得證實(shí)，由此推測(cè)抗抑郁藥物改善睡眠對(duì)于控制IBD疾病活動(dòng)具有益處[6,15]。

2. 心理治療：針對(duì)抑郁狀態(tài)的心理治療主要包括認(rèn)知行為療法(cognitive behavioral theray, CBT)、壓力管理、正念療法、催眠療法以及精神動(dòng)力學(xué)心理治療(psychodynamic psychotheapy, PDT)。

①CBT：CBT是一組通過(guò)改變思維信念和行為來(lái)改變不良認(rèn)知，從而達(dá)到消除不良情緒和行為的心理治療方法[16]。一項(xiàng)研究[17]將35例10～18歲IBD患者分為常規(guī)護(hù)理組(CAU組)和CAU+CBT組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后CAU組糞鈣衛(wèi)蛋白和C反應(yīng)蛋白表達(dá)顯著增加(P=0.004，P=0.022)，而CAU+CBT組鈣衛(wèi)蛋白、C反應(yīng)蛋白表達(dá)未見(jiàn)明顯改變。一項(xiàng)回顧性病例研究[18]將48例IBD患者分為包含CBT的心理干預(yù)組和無(wú)心理治療對(duì)照組，CBT治療可降低疾病復(fù)發(fā)率(0%對(duì)8.3%，P=0.000 8)，減少糖皮質(zhì)激素使用率(0%對(duì)4.1%，P=0.005)以及門診就診率(14.5%對(duì)20.8%，P=0.000 6)，說(shuō)明CBT具有抑制IBD疾病復(fù)發(fā)、減少激素應(yīng)用、減輕炎癥的作用。

②壓力管理：壓力管理指能增強(qiáng)應(yīng)對(duì)壓力情境和(或)事件的能力，并針對(duì)由壓力導(dǎo)致的不適進(jìn)行處理。有研究[19]將80例IBD患者分為壓力治療組和無(wú)壓力治療的對(duì)照組，每4個(gè)月隨訪1次，共隨訪1年，結(jié)果顯示壓力治療組CD疾病活動(dòng)指數(shù)(CDAI)評(píng)分顯著降低，評(píng)分下降>50分的比例高于對(duì)照組，說(shuō)明壓力管理對(duì)IBD患者癥狀改善和減少疾病活動(dòng)具有治療意義。

③正念療法：正念療法是指有意識(shí)地覺(jué)察并將注意力轉(zhuǎn)移至當(dāng)下的精神訓(xùn)練方法。有研究[20]發(fā)現(xiàn)，104名志愿者經(jīng)正念冥想8 d后氧化應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)途徑下調(diào)，干擾素途徑活性增高，上述途徑在免疫功能中發(fā)揮重要作用，可激活免疫反應(yīng)，用于防治免疫相關(guān)疾病，但是否有助于IBD治療有待進(jìn)一步研究。

④催眠療法：催眠療法指通過(guò)催眠使注意力更集中。一項(xiàng)催眠治療UC的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)17例活動(dòng)性UC患者進(jìn)行50 min催眠，與治療前相比，患者血清炎性因子白細(xì)胞介素-6(IL-6)降低53%(P=0.001)[21]。

⑤PDT：PDT能夠促進(jìn)人格成熟，并增強(qiáng)社會(huì)適應(yīng)能力。Deter等[22]對(duì)69例CD患者進(jìn)行為期1年的PDT治療，結(jié)果表明PDT能減少手術(shù)率、疾病活動(dòng)和住院天數(shù)，但并不能改善 IBD 患者社會(huì)心理狀態(tài)和疾病進(jìn)程。

3. 物理治療：物理治療包括電休克治療、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、迷走神經(jīng)刺激等。炎性因子在IBD的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。長(zhǎng)期電休克治療可使IL-6呈下降趨勢(shì)[23]。非侵入性經(jīng)顱神經(jīng)磁刺激技術(shù)是指磁場(chǎng)透過(guò)顱骨，作用于大腦皮質(zhì)，改變皮質(zhì)神經(jīng)的興奮性，從而調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放。迷走神經(jīng)刺激通過(guò)膽堿能抗炎通路發(fā)揮抗炎作用。Bonaz等[24]的研究對(duì)7例活動(dòng)期CD患者給予迷走神經(jīng)刺激治療，隨訪6個(gè)月，約70%患者達(dá)到臨床癥狀、炎癥指標(biāo)(C反應(yīng)蛋白、糞鈣衛(wèi)蛋白)以及內(nèi)鏡下表現(xiàn)緩解，由此推測(cè)物理治療對(duì)IBD存在治療作用，可能成為新的治療方法。

二、 抗抑郁治療在IBD中的作用機(jī)制

1. 腸-腦軸：腸-腦軸可能在IBD的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，諸多模型嘗試探索IBD心理共病的腸腦互動(dòng)機(jī)制。有研究表明心理問(wèn)題可能通過(guò)抑制具有抗炎效應(yīng)的迷走神經(jīng)和影響腸道微生物在IBD中起作用[1]。

①通過(guò)迷走神經(jīng)抑制炎癥：迷走神經(jīng)通過(guò)膽堿能受體激活，可抑制促炎細(xì)胞因子，從而具有抗炎作用[25]。Ondicova等[26]對(duì)脂多糖注射誘導(dǎo)炎癥模型的大鼠給予抗抑郁藥物氟西汀，與膈下迷走神經(jīng)切斷術(shù)組相比，迷走神經(jīng)完整組氟西汀治療可顯著抑制脂多糖誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1β、IL-6增加，提示抗抑郁治療可通過(guò)腸-腦軸迷走神經(jīng)對(duì)IBD發(fā)揮治療作用。

②調(diào)節(jié)腸道微生物：腸道微生物群在維持正常免疫和腸道穩(wěn)態(tài)中具有重要作用，包括影響腸道屏障功能、修復(fù)等。腸道微生物可在IBD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[27]。現(xiàn)已證實(shí)γ-氨基丁酸(GABA)、5-羥色胺(5-HT)是腸道微生物的代謝物，同時(shí)亦是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，與抑郁和焦慮的神經(jīng)生物學(xué)有關(guān)，抗抑郁藥物可通過(guò)影響神經(jīng)遞質(zhì)水平來(lái)發(fā)揮作用[1]。由此推測(cè)抗抑郁藥物可通過(guò)腸-腦軸影響腸道微生物產(chǎn)物，改善腸道穩(wěn)態(tài)，從而對(duì)IBD起到治療作用。

2. 影響炎性細(xì)胞因子：此過(guò)程可能通過(guò)調(diào)節(jié)核因子(NF)-κB和一氧化氮(NO)信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)，兩種途徑在IBD發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。研究[28]表明阿米替林可顯著抑制小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)物中NO和TNF-α的產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎作用。同時(shí)還能抑制NF-κB p65亞基IκB的降解和核轉(zhuǎn)位，使NF-κB不能轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核與DNA結(jié)合促進(jìn)基因區(qū)域，從而發(fā)揮抗炎作用。此外，有研究[23]顯示電休克治療可降低炎性細(xì)胞因子水平，提示抗抑郁治療可通過(guò)抑制炎性通路中的細(xì)胞因子在IBD治療中起到作用。

3. 改善情緒：抑郁可導(dǎo)致胃腸神經(jīng)的調(diào)節(jié)功能和腸道動(dòng)力紊亂，產(chǎn)生腹脹、腹瀉等癥狀，不良情緒亦會(huì)影響潰瘍愈合和疾病恢復(fù)。因此，改善IBD患者情緒對(duì)疾病本身存在益處[29]。抗抑郁藥物主要作用于大腦邊緣系統(tǒng)，該區(qū)域主要作用為調(diào)節(jié)情緒，由此推測(cè)抗抑郁藥物通過(guò)改善情緒，從而有助于IBD治療[6]。目前，抗抑郁治療在IBD中的作用機(jī)制尚未明確，尚有待更多研究證實(shí)。

三、總結(jié)

IBD尚無(wú)根治方法，治療棘手，對(duì)常規(guī)治療難以緩解的IBD患者，需考慮補(bǔ)充替代治療(complementary alternative medicine, CAM)，如精神干預(yù)、催眠、益生菌、中藥、針灸、維生素、膳食補(bǔ)充劑等方法。研究[30]顯示,高達(dá)60%的IBD患者接受CAM治療，可更好地控制病情，減少常規(guī)治療的不良反應(yīng)，在IBD治療中發(fā)揮重要作用。

IBD患者合并抑郁狀態(tài)的發(fā)病率較高，社會(huì)心理干預(yù)越來(lái)越受到重視，成為多學(xué)科治療的一部分。需注意無(wú)論是否合并心理精神疾病，均應(yīng)注重心理干預(yù)的重要作用，旨在幫助IBD患者更有效地應(yīng)對(duì)疾病困擾和不可預(yù)測(cè)的癥狀，預(yù)防壓力引發(fā)的疾病活動(dòng)，并提高患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，抗抑郁藥物、心理療法、物理治療等抗抑郁治療可作為IBD傳統(tǒng)治療的重要輔助手段。抗抑郁治療在部分IBD患者中具有較好的療效，可能的作用機(jī)制主要包括影響腸-腦軸、抑制炎癥、改善情緒等。目前研究主要針對(duì)IBD合并抑郁狀態(tài)，但對(duì)明確IBD未合并抑郁的患者，抗抑郁治療的研究極少。抗抑郁治療在IBD治療中的價(jià)值尚需大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，并明確治療的具體方案和療程，作為一種CAM方法，為治療IBD治療提供新的思路。