王建超 趙魯剛 閆書山 段全紅#

濰坊醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院1(261053) 濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胃腸肛門疾病外科2

在2020年全球癌癥統(tǒng)計中，肝癌在癌癥發(fā)病和死亡中分居第六和第三位，年新發(fā)和死亡病例分別約為906 000例和830 000例[1]。目前手術(shù)治療仍然是肝癌的主要治療方案，但術(shù)后極易發(fā)生轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，患者預(yù)后較差，5年總生存率僅為18%[2]。在過去10年中，肝癌死亡率呈持續(xù)上升趨勢[3]。肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)最常見的肝外轉(zhuǎn)移部位為肺部，僅0.5%～2%的HCC患者發(fā)生胃腸道轉(zhuǎn)移[4-5]，而且以上消化道轉(zhuǎn)移為主，結(jié)直腸轉(zhuǎn)移更為少見[6-9]。本文報道1例HCC切除術(shù)后1年發(fā)生升結(jié)腸轉(zhuǎn)移的罕見病例，以期為HCC胃腸道轉(zhuǎn)移的臨床診斷和治療提供借鑒。

病例：患者男性，56歲，于2020年1月下旬開始出現(xiàn)上腹部疼痛、脹悶不適，2020-01-24至濰坊市人民醫(yī)院就診，腹部B超檢查：肝右葉低回聲團(tuán)；血清腫瘤標(biāo)志物：甲胎蛋白(AFP)>1 000 ng/mL；肝臟增強(qiáng)CT檢查：肝右葉Ⅶ、Ⅷ段見橢圓形稍低密度灶，考慮肝右葉惡性占位。為進(jìn)一步治療，2020-03-14至上海東方肝膽醫(yī)院就診，初步診斷為肝原發(fā)惡性腫瘤。復(fù)查血清腫瘤標(biāo)志物：AFP 1 210 ng/mL，異常凝血酶原(DCP) 3 915 mAU/mL。2020-03-16于局部麻醉下行B超引導(dǎo)下經(jīng)皮肝穿刺微波凝固治療(percutaneous microwave coagulation therapy, PMCT)聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)，術(shù)后予口服甲苯磺酸索拉菲尼片。2020-04-24至上海東方肝膽醫(yī)院復(fù)查，AFP 698 ng/mL，DCP 48 mAU/mL。為鞏固療效，2020-04-26再次于局部麻醉下行B超引導(dǎo)下PMCT聯(lián)合TACE治療，術(shù)后恢復(fù)尚可。

2020-06-30 PET-CT檢查發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移，予免疫檢查點抑制劑卡瑞利珠單抗(人源化PD-1單克隆抗體)和靶向藥物(甲磺酸侖伐替尼)治療。之后病情繼續(xù)進(jìn)展，2020-09-12于濰坊市人民醫(yī)院就診，MRI檢查：肝右前方腫塊，考慮腹膜和大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移。為進(jìn)一步治療，2020-09-22至復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院就診，復(fù)查AFP 691 ng/mL，DCP 582 mAU/mL。2020-10-08于全身麻醉下行肝葉切除術(shù)+腹腔腫塊切除術(shù)+膈肌部分切除術(shù)、修補(bǔ)術(shù)，術(shù)后病理示HCC。術(shù)后繼續(xù)服用甲磺酸侖伐替尼，情況穩(wěn)定。

2021年6月復(fù)查MRI發(fā)現(xiàn)小復(fù)發(fā)癌灶，予甲磺酸侖伐替尼加量聯(lián)合PD-1單抗治療，病情未繼續(xù)進(jìn)展。2021年11月自覺下腹部疼痛不適，復(fù)查肝臟原發(fā)灶未見進(jìn)展，疑為腸道病變，遂于2021-11-05至濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院行結(jié)腸鏡檢查，于升結(jié)腸見不規(guī)則腫物環(huán)腸腔約1/2周(圖1A)，疑為升結(jié)腸惡性腫瘤；活檢病理示HCC結(jié)腸轉(zhuǎn)移(圖1B)；免疫組化標(biāo)記：GS(+)，HSP70(+)，Glypican-3(+)，MLH1(+)，MSH2(+)，PMS2(+)，MSH6(+)，Ki-67(陽性，約50%)，hep-1(-)，CDX-2(-)，MUC2(-)，CD56(-)，Syn(-)，Melan-A(-)，CK19(-)；補(bǔ)充免疫組化：PD-L1(22C3)∶CPS約10，陽性對照(dako1011+)，陰性對照(-)。結(jié)合免疫組化與病史，符合HCC結(jié)腸轉(zhuǎn)移。

2021-11-19起患者出現(xiàn)腹瀉癥狀，每日排便10余次，糞便呈稀水樣，偶有便中帶血，暗紅色，量不多，伴發(fā)熱，體溫最高39.0 ℃。2021-11-22以“腹瀉伴發(fā)熱3 d”收入濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院。腹部CT檢查：升結(jié)腸癌并周邊浸潤(圖1C)；肝臟未見占位性病變。血清腫瘤標(biāo)志物：AFP 174 ng/mL，DCP 290.60 ng/mL(1 ng/mL=1 mAU/mL)。2021-12-01行根治性右半結(jié)腸切除術(shù)+小腸部分切除術(shù)+腸粘連松解術(shù)(圖1D)。術(shù)中見腫瘤位于升結(jié)腸中段，直徑約10 cm，侵犯右側(cè)腹壁、大網(wǎng)膜以及近端空腸，乙狀結(jié)腸系膜與之粘連，分解粘連后有黃白色膿液流出，見腸壁穿孔。手術(shù)前期和中期大部分組織游離工作于腹腔鏡下進(jìn)行，但因腫瘤巨大且與空腸和大網(wǎng)膜粘連嚴(yán)重，故后期轉(zhuǎn)為開腹手術(shù)切除病灶、移除標(biāo)本并重建消化道。手術(shù)切除標(biāo)本剖開后見腫瘤呈潰瘍型，由腸壁內(nèi)向外呈浸潤性生長，外部形態(tài)高度類似原發(fā)性結(jié)腸癌(圖1E)，腸壁穿孔位置位于腫瘤一側(cè)(圖1F)。術(shù)后病理示轉(zhuǎn)移性HCC(圖1G)，腫瘤大小6.5 cm×6.5 cm×3 cm，癌組織侵透腸壁全層；脈管內(nèi)查見癌栓，可見神經(jīng)侵犯；腸管上、下切緣無癌，腸周淋巴結(jié)(17枚)均未見癌轉(zhuǎn)移，闌尾漿膜面查見癌組織；免疫組化標(biāo)記：Glypican-3(+)，Villin(+)，Ki-67(陽性，約40%)，CK7(-)，CDX-2(-)，p53(-)，CK20(-)，CK19(-)，MUC2(-)，hep-1(-)。結(jié)合免疫組化與病史，符合轉(zhuǎn)移性HCC。

A：結(jié)腸鏡下見升結(jié)腸腫物；B：活檢病理示HCC結(jié)腸轉(zhuǎn)移(HE染色，×100)；C：腹部CT檢查示升結(jié)腸癌并周邊浸潤(箭頭示腫瘤，a-b-c-d為平面由高至低)；D：右半結(jié)腸切除術(shù)+小腸部分切除術(shù)標(biāo)本，圈內(nèi)為腫瘤；E：腫瘤呈潰瘍型，由內(nèi)向外浸潤，形態(tài)類似原發(fā)性結(jié)腸癌；F：箭頭示腸壁穿孔位于腫瘤一側(cè)；G：術(shù)后病理示轉(zhuǎn)移性HCC(HE染色，×100)

術(shù)后予對癥支持治療，患者恢復(fù)良好，腹部癥狀緩解，血清AFP、DCP逐漸降低(圖2)。出院前復(fù)查腹部CT未見異常，其余指標(biāo)基本正常，予出院。對于本病例撰寫，患者已簽署知情同意書。

討論：HCC是原發(fā)性肝癌的主要組織學(xué)亞型，在所有肝癌病例中占比達(dá)到70%～85%[10]。HCC極少累及結(jié)腸，主要原因為結(jié)腸位于門靜脈回流的上游，門靜脈系統(tǒng)接收經(jīng)腸系膜靜脈回流的源自結(jié)直腸的血液，而后進(jìn)入肝臟，因此上游器官很少會被累及[6,11]。本例患者術(shù)后病理顯示17枚腸周淋巴結(jié)均未見癌轉(zhuǎn)移，由此排除了經(jīng)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的可能性。結(jié)合病史以及肝癌切除術(shù)中見膈肌和腹膜轉(zhuǎn)移，起初懷疑結(jié)腸癌灶可能來源于肝癌切除術(shù)中的種植轉(zhuǎn)移，但結(jié)腸鏡下可見凸向腸腔內(nèi)部的完整腫瘤，手術(shù)切除標(biāo)本剖開后見腫瘤呈潰瘍型，向腸壁浸潤性生長，表明腫瘤起源于黏膜層，排除了術(shù)中腹腔種植轉(zhuǎn)移的可能。于是，唯一可以解釋本病例結(jié)腸腫瘤來源的僅剩血源性轉(zhuǎn)移。推測可能原因為：①癌組織浸潤血管阻塞門靜脈，門靜脈癌栓形成導(dǎo)致血流逆轉(zhuǎn)，使肝臟原發(fā)灶癌細(xì)胞逆行轉(zhuǎn)移至結(jié)腸[7]。②本例患者病程前期曾接受2次經(jīng)肝動脈介入治療，經(jīng)導(dǎo)管肝動脈栓塞術(shù)可引起門靜脈壓力升高，導(dǎo)致血栓形成和逆流，造成逆行血源性轉(zhuǎn)移[6，12]。

圖2 本例HCC患者結(jié)腸轉(zhuǎn)移灶切除前后血清AFP、DCP變化趨勢

本例患者收治入濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院時已存在腹瀉、血便、發(fā)熱(可能與腸穿孔引起的腹腔感染有關(guān))等癥狀。HCC結(jié)腸轉(zhuǎn)移的局部癥狀主要有排便習(xí)慣改變、血便、里急后重、腹痛等，與原發(fā)性結(jié)直腸癌相似性高[8-9]，因此臨床醫(yī)師如僅根據(jù)癥狀和體征，可能會作出錯誤判斷。此外，本例患者HCC特異性血清學(xué)標(biāo)志物AFP、DCP均顯著升高，提示存在HCC病灶。值得注意的是，本病例DCP升高尤為明顯。國內(nèi)一項真實世界研究[13]發(fā)現(xiàn)，某醫(yī)院2014年—2016年行DCP檢測并診斷為HCC的1 016例患者中，230例因DCP檢測而免于漏診。因此，DCP檢測可作為HCC監(jiān)測中AFP檢測和影像學(xué)檢查的有效補(bǔ)充。

HCC發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移者術(shù)后生存率本就不高，加之轉(zhuǎn)移癌灶往往會引起一系列并發(fā)癥，進(jìn)一步威脅患者生命。研究發(fā)現(xiàn)，伴有胃腸道侵犯的HCC患者接受手術(shù)切除治療后，中位生存期明顯長于接受非手術(shù)治療和支持治療的患者[6]。出于緩解腹部癥狀，以及對瘤體過大存在腸梗阻風(fēng)險的考慮，本病例接受手術(shù)治療，將結(jié)腸腫瘤以及穿孔部位完整切除。術(shù)后各項指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常，腹部癥狀緩解，身體狀況較前改善，有利于延長總生存期。

總結(jié)本病例診治經(jīng)過，盡管HCC累及結(jié)腸極為罕見，但結(jié)合影像學(xué)檢查結(jié)果，對于存在腹痛不適、腹瀉、血便等原發(fā)性結(jié)腸癌表現(xiàn)，并伴有HCC相關(guān)血清學(xué)標(biāo)志物顯著升高的HCC患者，應(yīng)考慮HCC結(jié)腸轉(zhuǎn)移的可能。門靜脈系統(tǒng)血流動力學(xué)改變可能是HCC發(fā)生結(jié)腸轉(zhuǎn)移的合理解釋。在特定情況下，HCC肝外轉(zhuǎn)移患者可從手術(shù)治療中獲益。