王艷紅，閆磐石，王倩，彭潔

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 眼科，河南 鄭州 450052)

老年性黃斑變性(senile macular degeneration，SMD)又稱年齡相關(guān)性黃斑變性，是黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)的衰老性改變。SMD好發(fā)年齡為45歲以上，其發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而升高。近年來(lái)，由于我國(guó)人口老齡化的進(jìn)展，SMD發(fā)病率也呈上升趨勢(shì)，已經(jīng)成為第三大致盲的原因。有調(diào)查顯示，我國(guó)50歲以上人群患病率高達(dá)15.5%[1-2]。SMD的發(fā)病機(jī)制涉及炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等多個(gè)方面，屬于中央?yún)^(qū)視網(wǎng)膜慢性進(jìn)展性疾病。SMD根據(jù)患者眼底部表現(xiàn)分為干性和濕性兩種，濕性SMD的發(fā)展伴隨色素上皮層新生血管過(guò)度增生，主要特點(diǎn)為形成脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)及黃斑水腫，并向視網(wǎng)膜異常生長(zhǎng)，進(jìn)一步發(fā)展可引起色素上皮細(xì)胞與神經(jīng)上皮細(xì)胞分離[3]。目前國(guó)內(nèi)常用的治療濕性SMD的方法包括抗VEGF藥物治療、光動(dòng)力學(xué)治療、手術(shù)治療等，玻璃體腔注射雷珠單抗的方法近年來(lái)應(yīng)用越來(lái)越多，但其臨床應(yīng)用效果及不良反應(yīng)等仍不明確。本研究進(jìn)一步觀察雷珠單抗玻璃體腔注射治療在64例濕性SMD患者中的臨床應(yīng)用效果，以期為該病的治療提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年1月至2020年1月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診并確診的濕性SMD患者64例(64眼)納入研究，為前瞻性、非隨機(jī)、自身前后對(duì)照研究。共納入男36例，女28例。左眼31例，右眼33例，均為單眼患病。患者年齡50～75歲，平均(65.24±6.33)歲。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)?；颊呔獣宰陨聿∏椋私饩唧w的治療方案以及可能帶來(lái)的并發(fā)癥，簽署病情知情同意書、手術(shù)同意書、本研究知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①通過(guò)視力、眼壓、光學(xué)相干斷層成像(optical coherence tomography，OCT)、熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA)等眼科檢查后，確診為濕性SMD[4]；②有明顯的視力下降、視物變形等典型臨床表現(xiàn)；③通過(guò)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表測(cè)試后，患眼最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)低于0.1；④年齡≥50歲。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往眼底病病史；②接受過(guò)玻璃體腔內(nèi)抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物注射或其他眼底手術(shù)；③合并糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、老年性白內(nèi)障、高度近視等眼科疾??；④合并嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等全身性疾病或心、肝、腎等重要器官衰竭，手術(shù)治療風(fēng)險(xiǎn)較高。

1.3 治療方法術(shù)前告知患者病情，講解治療方案，在患者具體了解治療方法后，征得患者及家屬知情同意，并簽署病情知情同意書及手術(shù)知情同意書。術(shù)前3 d，用妥布霉素地塞米松滴眼液(成都恒瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093842，每天4次，每次1滴)和普拉洛芬滴眼液(廣東眾生藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133099，每天4次，每次1滴)點(diǎn)眼，同時(shí)使用鹽酸左氧氟沙星滴眼液(江西珍視明藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20163252，每天4次，每次1滴)或鹽酸左氧氟沙星眼用凝膠(湖北遠(yuǎn)大天天明制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040234，每天2次，適量)點(diǎn)術(shù)眼。術(shù)前行淚道沖洗，確保無(wú)淚道堵塞及膿性分泌物，結(jié)膜囊分泌物細(xì)菌培養(yǎng)陰性。手術(shù)方法：4 g·L-1鹽酸奧布卡因滴眼液(山東博士倫福瑞達(dá)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20056587)點(diǎn)術(shù)眼4次后，結(jié)膜囊內(nèi)用聚維酮碘及慶大霉素加生理鹽水稀釋后沖洗，常規(guī)消毒鋪巾，距角膜緣4 mm睫狀體平坦部垂直進(jìn)針注入0.05 mL雷珠單抗注射液(Novartis Pharma Stein AG，批準(zhǔn)文號(hào)S20170003)，棉簽壓迫進(jìn)針處，指測(cè)眼壓情況并詢問(wèn)患者能否看清手動(dòng)。如無(wú)不良反應(yīng)，結(jié)膜囊內(nèi)涂鹽酸左氧氟沙星眼用凝膠并用無(wú)菌紗布包蓋術(shù)眼，術(shù)后用妥布霉素地塞米松滴眼液(每天4次，每次1滴)和普拉洛芬滴眼液(每天4次，每次1滴)點(diǎn)眼，同時(shí)用左氧氟沙星滴眼液(每天4次，每次1滴)或鹽酸左氧氟沙星眼用凝膠(每天2次，適量)點(diǎn)眼1周。所有患者均采用此手術(shù)方法，連續(xù)3個(gè)月，每月注射1次。

1.4 隨訪觀察(1)于治療前及每次治療后1個(gè)月進(jìn)行眼科檢查，采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表測(cè)量患者患眼BCVA，采用OCT檢查測(cè)量患者患眼黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness，CRT)。(2)首次治療前及第3次治療1個(gè)月后進(jìn)行FFA檢查，評(píng)估CNV滲漏面積。(3)詳細(xì)記錄患者雷珠單抗注射后眼壓升高、球結(jié)膜下出血、眼內(nèi)感染及白內(nèi)障等并發(fā)癥發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 治療前后BCVA及CRT比較患者患眼治療后，隨著治療的進(jìn)行，BCVA有所升高，CRT有所變薄，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 治療前及3次治療后BCVA和CRT的比較

2.2 3次治療前后CNV滲漏面積比較患者患眼治療前，CNV滲漏面積為(12.36±1.55)mm2，治療3次后CNV滲漏面積為(4.72±0.82)mm2，治療3次后CNV滲漏面積小于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.421，P=0.004)。

2.3 治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況患者患眼行玻璃體腔注射雷珠單抗后出現(xiàn)一過(guò)性眼壓升高2例(3.13%)，充分休息后復(fù)測(cè)眼壓，恢復(fù)正常；12例(18.75%)出現(xiàn)眼內(nèi)異物感，休息后自行好轉(zhuǎn)；球結(jié)膜下出血9例(14.06%)，未出現(xiàn)白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)感染等嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

SMD是50歲以上人群視力的眼部疾病，患者主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞對(duì)感光細(xì)胞外節(jié)盤膜吞噬消化能力下降，未被完全消化的盤膜殘余小體潴留于基底部細(xì)胞原漿中，并向細(xì)胞外排出，最終沉積于Bruch膜，形成玻璃膜疣，黃斑部改變尤為明顯[5-6]。SMD的特征是視網(wǎng)膜色素上皮下、視網(wǎng)膜內(nèi)或視網(wǎng)膜下異常新生血管增生，新生血管的生長(zhǎng)受VEGF影響，VEGF水平高，新生血管生長(zhǎng)迅速，VEGF水平低，新生血管生長(zhǎng)則減慢。因此，抗VEGF藥物是目前治療SMD的有效方法。雷珠單抗是針對(duì)VEGF-A的重組人源化單克隆抗體抗原結(jié)合片段，它結(jié)合VEGF-A與內(nèi)皮細(xì)胞表面上的受體(VEGFR-1和VEGFR-2)結(jié)合，形成血管生成抑制劑，可通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂使VEGF失活，從而降低血管通透性和新生血管的形成，具有縮小新生血管滲漏、減輕黃斑水腫、改善患者視力等作用[7-8]。

FFA屬于有創(chuàng)檢查，不能每個(gè)月頻繁使用[9]，故在第3次注射1個(gè)月后再次行FFA檢查，評(píng)估CNV滲漏面積。本研究結(jié)果顯示，CRT在雷珠單抗治療后有效下降，BCVA在雷珠單抗治療后有效提高，CNV滲漏面積在雷珠單抗治療后有效減小。封自慧等[10]采用雷珠單抗治療60例滲出型SMD患者(71眼)，每月注射1次，連續(xù)注射3個(gè)月后根據(jù)CRT決定是否繼續(xù)注射治療，結(jié)果顯示治療總有效率為91.55%，治療3、6個(gè)月后患者BCVA均較治療前提高，CRT較治療前減小，治療方案雖與本研究稍有差別，但研究結(jié)果一致。王彥榮等[11]研究顯示，采用玻璃體腔注射雷珠單抗治療后，濕性SMD患者BCVA較前提高，黃斑中心凹厚度較前降低，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，治療效果越明顯，與本研究結(jié)果一致。另外其研究還發(fā)現(xiàn)，治療后患者血清VEGF、血小板衍生生長(zhǎng)因子水平較前下降，血清內(nèi)皮抑素、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1水平較前升高，未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，進(jìn)一步提示玻璃體腔注射雷珠單抗治療濕性SMD安全有效。

本研究樣本量較小，治療后隨訪觀察時(shí)間較短，長(zhǎng)期的療效需要進(jìn)一步的觀察隨訪。抗VEGF藥物治療SMD在臨床的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，但仍有很多問(wèn)題需要深入研究及探討，比如更優(yōu)化的治療方案、更少的治療次數(shù)、更簡(jiǎn)便靈敏的檢查指標(biāo)、重復(fù)治療的效果等。

綜上所述，采用雷珠單抗注射液玻璃體內(nèi)注射治療濕性SMD效果顯著，可有效減輕黃斑水腫，縮小病灶，提高患者視力，值得臨床推廣應(yīng)用。