秦川，李爽，夏玉朝，張勇，肖敏

(河南省傳染病醫(yī)院 藥學(xué)部，河南 鄭州 450000)

依非韋倫是第一代的非核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，由于其療效顯著，價(jià)格相對(duì)便宜，是我國(guó)艾滋病診療指南推薦的一線方案常用藥物之一。非核苷類(lèi)藥物具有肝毒性、變態(tài)反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)和心臟毒性等不良反應(yīng)，會(huì)影響患者的依從性、治療效果和生活質(zhì)量，目前歐美發(fā)達(dá)國(guó)家已經(jīng)不再將其作為一線治療藥物[1-2]。本研究對(duì)某醫(yī)院使用依非韋倫發(fā)生藥物不良反應(yīng)情況進(jìn)行回顧性分析，為臨床用藥提供參考，臨床醫(yī)生通過(guò)監(jiān)測(cè)指標(biāo)，采取減少不合理聯(lián)合用藥和相關(guān)的預(yù)防措施等減少和預(yù)防藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

1 方法和資料

1.1 研究對(duì)象對(duì)河南省傳染病醫(yī)院2020年1—12月收治的1 008例艾滋病成年患者使用依非韋倫方案進(jìn)行抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并對(duì)在治療過(guò)程中發(fā)生的藥物不良反應(yīng)情況進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度對(duì)病情和預(yù)后進(jìn)行跟蹤1～5個(gè)月。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)《中國(guó)艾滋病診療指南(2018年版)》[1]診斷為艾滋?。?2)年齡≥18歲；(3)治療方案中含有依非韋倫；(4)在使用依非韋倫治療后出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。

1.3 不良反應(yīng)和嚴(yán)重程度判斷標(biāo)準(zhǔn)參照藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和管理辦法中的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)[3]，其中用藥與藥物不良反應(yīng)時(shí)間關(guān)系，是否有已知類(lèi)型的不良反應(yīng)，停用藥物或者減少劑量癥狀減輕或消失，再次使用可疑藥品是否再次發(fā)生相同癥狀和是否能聯(lián)合用藥，病情進(jìn)展等5個(gè)方面分為肯定、很可能、可能、可能無(wú)關(guān)、待評(píng)價(jià)和無(wú)法評(píng)價(jià)6個(gè)等級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生不良反應(yīng)人群特征2020年1—12月住院收治的使用依非韋倫治療的艾滋病患者共1 008人，其中男性745人，女性263人；共有158人發(fā)生藥物不良反應(yīng)192例次，發(fā)生率為15.67%(158/1 008)。158名發(fā)生藥物不良反應(yīng)的人群中男性85例，發(fā)生率11.41%(85/745)，女性73例，發(fā)生率27.76%(73/263)。年齡18～91歲，平均(51.42±7.84)歲，體質(zhì)量46～75 kg，平均(57.54±4.73)kg。

2.2 不良反應(yīng)表現(xiàn)及分布

2.2.1總體表現(xiàn) 158例不良反應(yīng)中嚴(yán)重的為 37例，嚴(yán)重不良反應(yīng)比率為23.42%(37/158)，無(wú)新的藥物不良反應(yīng)。根據(jù)藥物不良反應(yīng)發(fā)生例次的多少依次為消化道反應(yīng)77例(40.10%)、變態(tài)反應(yīng)49例(25.52%)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)32例(16.67%)、肝損傷26例(13.54%)和心臟毒性8例(4.17%)。根據(jù)藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，192例次藥物不良反應(yīng)中137例次(71.35%)為肯定，32例次(16.67%)為很可能，23例次(11.98%)為可能。具體分布見(jiàn)表1。

表1 含依非韋倫不同抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療方案發(fā)生藥物不良反應(yīng)情況[n(%)]

2.2.2消化系統(tǒng)反應(yīng) 消化系統(tǒng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為35例肯定，32例很可能，10例可能。消化系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生于服用依非韋倫(7.92±2.25)d，52例表現(xiàn)為惡心、嘔吐，28例食欲不佳，17例腹痛、腹瀉，其中12例合并2～3種癥狀。大多癥狀較輕，其中有8例嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，伴隨有營(yíng)養(yǎng)不良和變態(tài)反應(yīng)，造成飲食差，乏力等現(xiàn)象。給予患者對(duì)癥處理后大部分好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)更改方案的情況。

2.2.3變態(tài)反應(yīng) 變態(tài)反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為42例肯定，7例可能。變態(tài)反應(yīng)發(fā)生于服用依非韋倫(4.75±2.13)d，最早發(fā)生于服用1次藥物之后，較晚的為服用依非韋倫后3周。30例表現(xiàn)為皮膚瘙癢、皮疹、斑丘疹，6例伴有發(fā)熱、肝損傷等癥狀；12例為嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)為全身皮疹，伴有發(fā)熱、肝損傷、嗜酸性粒細(xì)胞增多，其中4例表現(xiàn)為剝脫性、壞死性皮炎，出現(xiàn)大水皰。大部分經(jīng)過(guò)抗過(guò)敏治療后癥狀好轉(zhuǎn)，8例接受停藥和抗過(guò)敏等治療后恢復(fù)良好。

2.2.4神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為30例肯定，2例可能。24例表現(xiàn)為頭痛、頭暈、失眠、焦慮，發(fā)生于服用依非韋倫后(6.63±2.47)d，改為晚上服用，堅(jiān)持使用1～2周后患者逐漸耐受上述癥狀。3例表現(xiàn)為抑郁，情緒低落，2例有迫害妄想癥和自殺傾向，2例表現(xiàn)為遲鈍和認(rèn)知障礙，6例更換其他藥物或者進(jìn)行對(duì)癥治療后癥狀明顯緩解，2例經(jīng)過(guò)上述處理后癥狀稍緩解。32例神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)中5例聯(lián)合應(yīng)用莫西沙星、更昔洛韋、亞胺培南西司他丁、伏立康唑等藥物。

2.2.5肝損傷 肝損傷的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為24例肯定，2例可能。肝損傷發(fā)生于(18.35±4.56)d，主要表現(xiàn)為肝功能指標(biāo)異常如谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高，13例患者有臨床癥狀，皮膚瘙癢、肝區(qū)脹疼、厭油、惡心和皮膚、鞏膜黃染等，其中7例為嚴(yán)重不良反應(yīng)。輕度不良反應(yīng)給予患者護(hù)肝藥對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，中重度肝損傷患者停用依非韋倫，同時(shí)給予護(hù)肝藥物，2例嚴(yán)重肝損傷，同時(shí)給予患者甲潑尼龍減輕炎癥反應(yīng)，經(jīng)過(guò)處理后均有明顯好轉(zhuǎn)。26例肝損傷中6例聯(lián)合使用利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、莫西沙星、伏立康唑、伊曲康唑和復(fù)方磺胺甲口惡唑等藥物。

2.2.6心臟毒性 心臟毒性的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為6例肯定，2例可能。心臟毒性發(fā)生于服用藥物(18.92±3.25)d，主要表現(xiàn)為Q-T間期延長(zhǎng)，伴有胸悶、心悸等癥狀。2例為嚴(yán)重不良反應(yīng)，聯(lián)合使用兩性霉素B、伏立康唑藥物。將依非韋倫更換為其他抗人類(lèi)免疫缺陷病毒藥物，合并有低鉀狀態(tài)，補(bǔ)充鉀離子后癥狀緩解。

3 討論

非核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑依非韋倫和奈韋拉平是我國(guó)治療艾滋病的主要藥物，由于奈韋拉平嚴(yán)重的變態(tài)反應(yīng)，其使用有限定條件[1,4]，由于依非韋倫出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，其也成為患者更換抗人類(lèi)免疫缺陷病毒治療方案的主要原因之一[5]。本研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)和肝損傷成為患者更換依非韋倫的主要原因，而消化道反應(yīng)、心臟毒性相對(duì)癥狀較輕，患者能夠耐受，對(duì)疾病治療影響較小。

依非韋倫的不良反應(yīng)中，發(fā)生率最高的是消化道反應(yīng)，同時(shí)嚴(yán)重程度也最輕，對(duì)患者治療影響最小，大多通過(guò)對(duì)癥處理后能夠耐受，合并營(yíng)養(yǎng)不良的患者容易繼發(fā)乏力、免疫力低下情況，出現(xiàn)繼發(fā)感染或者原有感染控制不佳的情況，導(dǎo)致嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。依非韋倫的心臟毒性在本研究中發(fā)生率最低，可能與部分患者無(wú)癥狀，僅表現(xiàn)為心電圖改變，未被及時(shí)發(fā)現(xiàn)有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)心臟毒性主要發(fā)生于有心臟基礎(chǔ)疾病或者合并使用有心臟毒性藥物的患者，在艾滋病人群中，經(jīng)常合并細(xì)菌、結(jié)核桿菌、真菌等機(jī)會(huì)性感染，治療上述感染的藥物如莫西沙星、伏立康唑和兩性霉素B等具有Q-T間期延長(zhǎng)的不良反應(yīng)[1,6]，使用依非韋倫時(shí)心臟不良反應(yīng)發(fā)生的概率增加，因此應(yīng)盡量避免與上述藥物聯(lián)用，如需聯(lián)用，要注意監(jiān)測(cè)心電圖。

變態(tài)反應(yīng)大多表現(xiàn)為皮疹、瘙癢，對(duì)癥處理后可繼續(xù)原方案治療；嚴(yán)重的如3～4級(jí)皮疹，出現(xiàn)剝脫性皮炎、表皮壞死溶解等需要停用藥物和對(duì)癥處理，這也是導(dǎo)致更換抗人類(lèi)免疫缺陷病毒治療方案的原因之一[7-8]。部分艾滋病患者本身有瘙癢癥與反復(fù)發(fā)作的紅斑、蕁麻疹濾泡性丘疹，有研究認(rèn)為這是由體液免疫過(guò)度激活引起的[9]，與依非韋倫引起的變態(tài)反應(yīng)有重疊性，需要對(duì)藥物不良反應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)進(jìn)行辨別。本研究依非韋倫的變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率為4.86%，與鄒美銀等[7]研究結(jié)果一致。部分肝損傷伴隨變態(tài)反應(yīng)，這與肝損傷的機(jī)制有關(guān)，部分肝損傷由于藥物引起超敏反應(yīng)繼而導(dǎo)致肝損傷，合并有發(fā)熱、皮疹，伴隨嗜酸性粒細(xì)胞增多等變態(tài)反應(yīng)的癥狀，此類(lèi)肝損傷往往進(jìn)展較快[10]。艾滋病患者免疫力低下，易合并結(jié)核桿菌、真菌、卡波西肉瘤和非霍奇金淋巴瘤，治療上述疾病所使用的藥物易造成肝損傷[11]，與依非韋倫聯(lián)用時(shí)，需要進(jìn)行鑒別是否為依非韋倫引起的藥物不良反應(yīng)，本研究對(duì)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)較低的病例未納入研究數(shù)據(jù)，故發(fā)生率較部分研究[12]低。

依非韋倫的神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)是目前關(guān)注和研究最多的內(nèi)容，早期使用會(huì)出現(xiàn)頭痛、頭暈、失眠、多夢(mèng)，大多輕微且能夠逐漸耐受，睡前服用藥物可明顯緩解癥狀。本研究的部分人群長(zhǎng)期使用依非韋倫，已經(jīng)耐受，未再出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，這也是本研究較部分研究神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率較低的原因。長(zhǎng)期使用依非韋倫可能造成焦慮、抑郁，甚至有自殺傾向，需要給予藥物和心理治療干預(yù)，也是造成更改抗人類(lèi)免疫缺陷病毒治療方案的一個(gè)重要原因[13-15]。目前研究認(rèn)為神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng)與血藥濃度有關(guān)，部分研究認(rèn)為依非韋倫的血藥濃度與睡眠、焦慮或者抑郁無(wú)關(guān)，與學(xué)習(xí)、語(yǔ)言和認(rèn)知有關(guān)[16]。依非韋倫的代謝快慢與遺傳有關(guān)，因此在條件允許的情況下盡可能地進(jìn)行血藥濃度檢測(cè)，對(duì)實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥有積極意義[17]，而且最新指南有依非韋倫在特定條件下使用400 mg的規(guī)定[1]。另外合并使用其他一些機(jī)會(huì)性感染的藥物如更昔洛韋、亞胺培南、伏立康唑和左氧氟沙星等也會(huì)增加神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度[6]。

艾滋病患者由于其特殊性，本身會(huì)表現(xiàn)出皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀；艾滋病患者免疫力低下，合并機(jī)會(huì)性感染較多，治療機(jī)會(huì)性感染的藥物很多與依非韋倫存在相互作用，提高了藥物不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度。本研究根據(jù)藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)區(qū)別依非韋倫的藥物不良反應(yīng)與艾滋病本身癥狀以及其他藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)。在使用依非韋倫過(guò)程中可能因藥物不良反應(yīng)造成更改艾滋病的治療方案，因此要做好監(jiān)測(cè)和預(yù)防措施，有條件的盡可能進(jìn)行血藥濃度檢測(cè)，進(jìn)行個(gè)體化給藥，防范和減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。