鄭 歌，馬子坤，林 博，韓 冉，壽好長

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院檢驗科，北京 100078)

亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism，SH)是血清游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)水平正常而促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)水平升高的一組內(nèi)分泌疾病。SH臨床表現(xiàn)大多輕微甚至無特異性臨床癥狀，但是其與血管內(nèi)皮功能障礙、血脂代謝異常、動脈粥樣硬化等疾病密切相關(guān)[1]。近年來有研究表明，SH是動脈粥樣硬化和心肌梗死的獨立危險因素，能顯著增加心血管疾病的發(fā)生率和病死率[2-4]，而血液凝固性質(zhì)的變化與心血管疾病的發(fā)生具有一定的相關(guān)性，在SH患者的體內(nèi)存在著明顯的凝血和纖溶功能異常[5-8]。目前，對于不同程度SH患者的凝血和纖溶功能的研究報道較少且存在爭議，因此，本研究通過檢測不同程度SH患者凝血及纖溶相關(guān)指標，探討SH患者凝血及纖溶相關(guān)指標的變化及臨床意義，為預(yù)測SH并發(fā)其他疾病尤其是心血管疾病的發(fā)生提供實驗室指標。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019年1月至2020年6月于北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院就診的初次診斷為SH患者85例為研究對象，其中男37例，女48例；年齡22～59(41.45±9.67)歲。病例納入標準：(1)患者血清TSH≥正常值上限(本院實驗室正常值上限為4.20 mU·L-1)，血清FT3、FT4均在正常范圍(本院實驗室FT3正常值為2.00～4.40 ng·L-1，F(xiàn)T4正常值為9.3～17.0 ng·L-1)，患者無甲狀腺功能減退癥狀或僅有輕微甲狀腺功能減退癥狀，符合《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》亞臨床甲狀腺功能減退癥診斷標準[9]；(2)所有患者均進行甲狀腺彩色多普勒超聲檢查排除甲狀腺結(jié)節(jié)、亞急性甲狀腺炎；(3)肝腎功能、血糖正常；(4)年齡≥18歲；(5)患者知情同意并簽署知情同意書。病例排除標準：(1)有甲狀腺相關(guān)疾病史，服用影響甲狀腺功能、凝血功能或外周血三系的藥物；(2)合并有冠狀動脈性心臟病、高血壓、高血脂、糖尿病、肝腎功能不全、炎癥性疾??；(3)妊娠期及產(chǎn)后。根據(jù)TSH水平將SH患者分為輕度SH組(4.20 mU·L-10.05)，具有可比性。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2 觀察指標

1.2.1 血清TSH、FT3、FT4水平所有受試者空腹至少8 h后于清晨抽取靜脈血4 mL，置于含分離膠的采血管中，室溫放置1 h后3 000 r·min-1離心10 min，取上層血清，應(yīng)用瑞士羅氏公司生產(chǎn)的Cobas e601全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測TSH、FT3、FT4水平，TSH、FT3、FT4檢測試劑盒購自瑞士羅氏公司，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.2.2 血漿凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)ib)、纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)及組織型纖溶酶原激活物(tissue-type plasminogenactivator，t-PA)水平抽取所有受試者空腹8 h后靜脈血3.60 mL，置于含109 mmol·L-1枸櫞酸鈉的抗凝采血管中，抗凝劑與血液的比例為19，抽血后立即顛倒混勻8次，4 000 r·min-1離心15 min，取上層血漿；應(yīng)用日本Sysmex公司生產(chǎn)的CS-5100全自動凝血分析儀檢測血漿中PT、APTT、Fib水平，PT、APTT、Fib檢測試劑盒購自德國西門子公司，嚴格按照試劑盒說明書進行操作；應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血漿中PAI-1、t-PA水平，PAI-1、t-PA檢測試劑盒購自北京博奧派克生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

2 結(jié)果

2.1 3組受試者FT3、FT4、TSH水平比較結(jié)果見表1。3組受試者FT3、FT4水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=2.514、0.821，P>0.05)。輕度SH組和重度SH組患者TSH水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；重度SH組患者TSH水平顯著高于輕度SH組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 3組受試者FT3、FT4、TSH水平的比較Tab.1 Comparison of the levels of FT3，F(xiàn)T4 and TSH of subjects among the three groups

2.2 3組受試者PT、APTT、Fib水平的比較結(jié)果見表2。輕度SH組患者與對照組受試者PT、APTT及Fib水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。重度SH組患者PT、APTT及Fib水平顯著高于對照組和輕度SH組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 3組受試者PT、APTT、Fib水平的比較Tab.2 Comparison of the levels of PT，APTT and Fib of subjects among the three groups

2.3 3組受試者PAI-1、t-PA水平的比較結(jié)果見表3。輕度SH組患者與對照組受試者PAI-1、t-PA水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。重度SH組患者PAI-1、t-PA水平顯著高于對照組和輕度SH組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表3 3組受試者PAI-1、t-PA水平的比較Tab.3 Comparison of the levels of PAI-1 and t-PA of subjects among the three groups

2.4 SH患者甲狀腺激素與凝血、纖溶指標的相關(guān)性分析結(jié)果見表4。Pearson相關(guān)分析顯示，PT、APTT及Fib、PAI-1、t-PA水平與FT3、FT4、TSH水平均無相關(guān)性(P>0.05)。

表4 SH患者甲狀腺激素與凝血、纖溶指標的相關(guān)性分析Tab.4 Correlation analysis of thyroid hormone with coa-gulation and fibrinolysis indexes in SH patients

3 討論

甲狀腺功能減退癥是由于甲狀腺激素合成或分泌不足引起的一種臨床綜合征。隨著研究的深入，臨床上發(fā)現(xiàn)一些患者無明顯的甲狀腺功能減退的癥狀或體征，血清FT3、FT4水平正常，但TSH水平輕度升高，即患者處于亞臨床甲狀腺功能減退階段，此時患者雖臨床癥狀比較隱匿，但體內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)甲狀腺激素合成和分泌不足，由于代償性TSH分泌增多，使機體FT3、FT4保持在正常水平[10-13]。甲狀腺激素幾乎對機體的所有器官和組織都產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，心血管系統(tǒng)是甲狀腺激素作用的重要靶標，其對血液循環(huán)中甲狀腺激素的變化十分敏感[14-15]。有研究表明，對于TSH≥10.00 mU·L-1的重度SH患者，其心血管疾病的發(fā)生率和病死率顯著增加[16-17]。近年來，不斷有關(guān)于臨床甲狀腺功能減退癥對患者凝血和纖溶功能影響的研究報道[18-19]，而關(guān)于SH患者凝血和纖溶功能的變化未見詳細報道。

PT、APTT和Fib是反映機體凝血功能的重要指標，PT、APTT時間延長提示血液處于低凝狀態(tài)，F(xiàn)ib升高提示纖維蛋白降解減少。本研究結(jié)果顯示，重度SH組患者PT、APTT高于輕度SH組和對照組，輕度SH組患者與對照組受試者比較無顯著差異，說明重度SH患者處于低凝狀態(tài)，推測其原因是由于重度SH患者因甲狀腺分泌相對更加缺乏，導(dǎo)致機體代謝緩慢，全身系統(tǒng)性蛋白合成減少，相關(guān)凝血因子合成也隨之減少，從而導(dǎo)致PT、APTT延長。本研究結(jié)果還顯示，重度SH組患者Fib水平高于輕度SH組和對照組。Fib是一種急性時相蛋白，可直接破壞內(nèi)皮細胞吸附在紅細胞表面，也可沉積于血管壁，增加了動脈血栓的發(fā)生率，并加速動脈粥樣硬化[20]。當血液進入低凝狀態(tài)時，F(xiàn)ib升高代償性地提高機體的凝血功能，高Fib水平可能也是機體抵消低凝血風(fēng)險的原因之一。

t-PA是體內(nèi)主要的纖溶酶原激活物，PAI-1是t-PA的生理性抑制劑，也是纖溶系統(tǒng)的主要抑制因子，PAI-1和t-PA二者的動態(tài)平衡對維持血液纖溶系統(tǒng)正常功能十分重要，其中PAI-1在纖溶系統(tǒng)中起著關(guān)鍵性調(diào)節(jié)作用[21-22]。PAI-1具有凝血酶激酶的作用，其水平增高不僅能夠使機體纖溶活性降低，而且可以使已形成的纖維蛋白不再溶解，并促進血栓的形成和擴展。本研究結(jié)果顯示，重度SH患者血漿PAI-1和t-PA水平增加，提示重度SH患者纖溶活性降低，易發(fā)生血栓，而t-PA水平的升高可能代表機體在低纖溶狀態(tài)下對纖維蛋白溶解不足的代償性反應(yīng)。

為進一步研究甲狀腺激素對凝血和纖溶相關(guān)指標的影響，本研究分析了FT3、FT4、TSH水平與凝血和纖溶相關(guān)指標的相關(guān)性，結(jié)果顯示，F(xiàn)T3、FT4、TSH水平與PT、APTT及Fib、PAI-1、t-PA水平均無相關(guān)性，由此可見SH患者凝血和纖溶功能的異常與甲狀腺激素水平的異常無關(guān)而可能與其他機制的調(diào)節(jié)有關(guān)，SH所致患者血管內(nèi)皮細胞功能異常更有可能是功能紊亂而并非血管內(nèi)皮細胞的直接損傷；但是機體各系統(tǒng)間的功能相互制約，使機體凝血和纖溶功能處于變化而平衡的狀態(tài)，從而維持患者不發(fā)生出血或血栓，因此，重度SH對抗體凝血和纖溶功能影響的具體機制仍要進一步研究。

綜上所述，重度SH患者已出現(xiàn)凝血和纖溶系統(tǒng)功能異常，監(jiān)測SH患者凝血和纖溶相關(guān)指標不僅可以判斷患者潛在血栓或出血的風(fēng)險，而且還可以評估合并其他疾病的風(fēng)險，以避免血栓或出血等嚴重事件的發(fā)生。但關(guān)于SH患者凝血和纖溶功能變化的機制以及左旋甲狀腺素替代治療是否能改善機體的凝血功能仍不清楚，還需要進行進一步的研究。