潘知煥 陳瑾 謝芳

哮喘是一種慢性呼吸道炎癥性疾病。據(jù)統(tǒng)計，中國0～14 歲兒童的哮喘患病率約為3%，過敏性哮喘是臨床常見類型之一[1,2]。目前，臨床常通過吸入糖皮質(zhì)激素和長效β 受體激動劑來治療此類患兒，但效果仍不理想，亟需尋找更有效的治療方案[3]。脫敏療法作為藥物治療的補充手段正受到臨床醫(yī)師的廣泛關(guān)注。研究顯示，屋塵螨是引起過敏性哮喘的主要室內(nèi)過敏原[4]。有學(xué)者應(yīng)用屋塵螨變應(yīng)原制劑進行脫敏治療獲得了一定成效?；诖?，本次研究探討屋塵螨變應(yīng)原制劑脫敏治療兒童過敏性哮喘的療效及對血清免疫球蛋白E（immuno?globulin E，IgE）、白介素17（interleukin 17，IL-17）水平的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年1 月至2020 年1 月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬蒼南醫(yī)院就診的過敏性哮喘患兒100 例，其中男性57 例、女性43 例；年齡6～13 歲，平均年齡（8.83±2.11）歲；病程11 個月～6 年，平均（3.52±1.23）年；病情程度：輕度33 例、中度67 例。納入標(biāo)準(zhǔn)包括：①根據(jù)《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[5]確診為過敏性哮喘；②屋塵螨皮膚點刺試驗為陽性（++及以上）；③已簽署知情同意書；④具有完整的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①既往有心肺功能不全、肝腎功能不全；②腫瘤；③重癥哮喘；④近1 個月內(nèi)未接受藥物治療。依據(jù)患兒及家長是否愿意接受脫敏治療分為試驗組47 例和對照組53 例。兩組一般資料比較見表1。兩組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法 對照組不接受脫敏治療，參考《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[5]中予祛痰、維持電解質(zhì)平衡、平喘、抗炎等常規(guī)治療，同時予吸入布地奈德混懸液（由澳大利亞Astra Zeneca Pty Ltd 生產(chǎn)），每次初始劑量為0.5 mg，后續(xù)可根據(jù)患兒病情減少用量至0.2 mg，霧化器給藥，每日2 次。試驗組在對照組基礎(chǔ)上，加用屋塵螨變應(yīng)原制劑（由丹麥ALK-Abello 公司生產(chǎn)）進行脫敏治療，第1～3 周治療藥物濃度為100 SQ-U/5 ml，注射量為0.2 ml、0.4 ml、0.8 ml；第4～6 周藥物濃度為1 000 SQ-U/5 ml，注射量同上；第7～9周藥物濃度為10 000 SQ-U/5 ml，注射量同上；第10～15周藥物濃度為100 000 SQ-U/5 ml，注射量為0.1 ml、0.2 ml、0.4 ml、0.6 ml、0.8 ml、1.0 ml，15 周后以上述最大劑量1.0 ml，皮下注射，第1～14 周每周注射一次，第15～26 周每隔2 周、4 周、6 周注射一次，此后每隔6 周注射一次作為維持治療，共52 周。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組治療前、治療6 個月后、治療結(jié)束后患兒及監(jiān)護人填寫兒童哮喘控制測試量表（children's asthma control tese，C-ACT），患兒看圖回答前四個問題，分值0～4 分，監(jiān)護人根據(jù)患兒情況回答后三個問題，分值0～6 分，總分越高表示哮喘控制情況越好；②比較兩組治療前、治療6 個月后、治療結(jié)束后患兒第一秒用力呼吸體積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）占預(yù)計值百分比和呼氣峰流速（peak expiratory flow，PEF）；③對兩組治療前、治療6個月后、治療結(jié)束后患兒日間與夜間癥狀進行評分，日間評分依據(jù)癥狀對日常生活、學(xué)習(xí)的影響進行評分，夜間評分依據(jù)癥狀導(dǎo)致的醒來次數(shù)進行評定，分值為0～5 分，分值越高表示癥狀越嚴(yán)重對生活影響越高[6]；④分別于兩組治療前、治療6個月后、治療結(jié)束后測定IgE、血清炎癥因子變化，炎癥因子包括干擾素（interferon γ，IFN-γ）、IL-17、IL-4含量；⑤統(tǒng)計兩組不良反應(yīng)情況。

1.4 療效評價 治療后對兩組患兒哮喘控制水平進行評價，癥狀消失認為良好控制；癥狀減輕認為部分控制；癥狀無變化甚至加重認為未控制[5]。

總有效率=（良好控制+部分控制）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。計量資料比較采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。設(shè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較見表2

表2 兩組治療效果比較

由表2 可見，試驗組的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.27，P＜0.05）。

2.2 兩組治療前后C-ACT 量表評分、肺功能及癥狀評分比較見表3

表3 兩組治療前后C-ACT量表評分、肺功能及癥狀評分比較

由表3 可見，兩組治療前C-ACT 量表評分、FEV1 占預(yù)計值百分比、PEF、日間癥狀評分、夜間癥狀評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t分別=0.06、1.04、0.18、0.50、0.55，P均＞0.05）。治療6 個月及治療結(jié)束后，試驗組C-ACT 量表評分和FEV1 占預(yù)計值百分比、PEF 均高于對照組，日間癥狀評分和夜間癥狀評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t分別=3.47、7.46、3.17、4.01、2.94、4.75、5.71、11.97、5.17、10.01，P均＜0.05）。

2.3 兩組治療前后IgE和炎癥因子水平比較見表4

表4 兩組治療前后IgE水平和炎癥因子水平比較

由表4可見，兩組患者治療前IgE、IFN-γ、IL-17、IL-4 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t分別=0.32、0.10、0.12、0.09，P均＞0.05）。治療6 個月及治療結(jié)束后，試驗組患者IgE、IL-17、IL-4 水平均低于對照組，IFN-γ 水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t分別=2.59、5.78、4.71、12.54、3.57、11.52、3.53、4.50，P均＜0.05）。

3 討論

全球哮喘防治創(chuàng)議推薦使用支氣管松弛藥和糖皮質(zhì)激素作為哮喘控制方案，但據(jù)統(tǒng)計，由于哮喘兒童父母擔(dān)心藥物的副作用，藥物正常利用率僅為10%～30%，依從性較差[7]。在許多情況下，患兒依從性差會導(dǎo)致過敏性哮喘的治療困難，并且癥狀的發(fā)生頻率會逐漸增加。因此，尋找其他更為有效的治療方案來控制患兒病情顯得尤為重要。

特異性免疫療法被認為是唯一可以減輕過敏性疾病癥狀、改變疾病病理過程的方法，其通過產(chǎn)生中和抗體，抑制過敏原特異性T輔助2細胞和2型先天性淋巴樣細胞的數(shù)量和活性以及激活調(diào)節(jié)性T細胞活性，從而誘導(dǎo)對過敏原的持久免疫學(xué)改變[8]。陸璐等[9]報道，使用屋塵螨變應(yīng)原制劑進行脫敏治療是一種安全有效的對癥治療手段。本次研究結(jié)果顯示，與布地奈德混懸液吸入治療者相比，屋塵螨變應(yīng)原制劑脫敏治療患者的治療有效率更高，C-ACT 量表評分更高，癥狀評分更低（P均＜0.05），說明患兒哮喘癥狀得到更好控制，明顯提高生活質(zhì)量，與陸璐等[9]研究結(jié)論類似。此外，黃秋菊等[10]研究表明，通過舌下含服粉塵螨滴劑特異性免疫療法治療過敏性哮喘合并過敏性鼻炎患者，能有效改善其肺功能指標(biāo)。本次研究結(jié)果也顯示，治療6 個月及治療結(jié)束后，屋塵螨變應(yīng)原制劑脫敏治療患者的FEV1 占預(yù)防值百分比、PEF 均高于布地奈德混懸液吸入治療者（P均＜0.05）。提示屋塵螨變應(yīng)原制劑脫敏治療兒童過敏性哮喘助于恢復(fù)其肺功能。

過敏性哮喘的發(fā)病機制及IgE 在其病理生理中的關(guān)鍵作用已被廣泛研究。研究表明在無過敏性疾病的情況下，IgE 表達受到嚴(yán)格的調(diào)控，而在初次接觸過敏原時，抗原遞呈的樹突狀細胞使原始T細胞對過敏原敏感，并引導(dǎo)其發(fā)展為過敏原特異性T輔助2細胞，這導(dǎo)致炎性細胞因子IL-4和IL-13的產(chǎn)生，并觸發(fā)B 細胞產(chǎn)生過敏原特異性IgE[11]。分泌的IgE 能夠與肥大細胞和嗜堿性粒細胞結(jié)合，使它們對過敏原敏感，釋放組胺、胰蛋白酶、半胱氨酸白三烯和血小板激活因子，這些細胞因子影響以水腫、血管擴張和支氣管收縮為表現(xiàn)的早期過敏反應(yīng)，早期誘導(dǎo)反應(yīng)的產(chǎn)生的細胞因子和趨化因子，招募炎癥細胞導(dǎo)致炎癥，表現(xiàn)為黏液分泌過多、氣道炎癥、高反應(yīng)性和氣道重塑，稱為晚期過敏反應(yīng)。閆晶晶[12]報道，通過舌下含服粉塵螨滴劑特異性免疫療法能降低過敏性哮喘患者IgE水平，提高IFN-γ水平，從而提高患者免疫功能。本次研究結(jié)果顯示，治療后屋塵螨變應(yīng)原制劑脫敏治療患者的IgE、IL-4水平低于布地奈德混懸液吸入治療者，IFN-γ水平高于布地奈德混懸液吸入治療者（P均＜0.05）。IL-4 可誘導(dǎo)IgE 分泌，而Th1 細胞分泌的IFN-γ 可抑制這一過程，兩者動態(tài)平衡以保證免疫穩(wěn)定[13]。上述結(jié)果提示屋塵螨變應(yīng)原制劑脫敏治療能有效調(diào)節(jié)機體對相應(yīng)過敏原的免疫反應(yīng)，改善過敏狀態(tài)，推測這可能是該療法發(fā)揮效應(yīng)的重要機制之一。此外，本次研究還顯示，治療后屋塵螨變應(yīng)原制劑脫敏治療患者的IL-17 水平明顯低于布地奈德混懸液吸入治療者（P均＜0.05）。IL-17 被公認為是各種疾病發(fā)病機理中的促炎細胞因子。據(jù)報道，過敏性哮喘患者血液、痰液中的IL-17 水平升高，其能激活基質(zhì)細胞釋放炎癥分子，增加過敏性哮喘患者細胞外基質(zhì)蛋白的表達，并能募集嗜酸性粒細胞，在過敏性哮喘的氣道炎癥過程中扮演了重要角色[14]。由此推測屋塵螨變應(yīng)原制劑用于治療過敏性鼻炎能有效降低血清IL-17 水平，降低機體炎癥反應(yīng)，從而優(yōu)化機體免疫狀態(tài)并緩解臨床癥狀。

綜上所述，屋塵螨變應(yīng)原制劑用于兒童過敏性哮喘治療具有更好的療效，能有效改善臨床癥狀，提高肺功能，降低機體炎癥反應(yīng)，提高患兒免疫力。然而本次研究的樣本量較少，且僅對藥物短期療效進行了評估，缺乏患兒治療期間發(fā)作次數(shù)的統(tǒng)計及不良反應(yīng)等，后續(xù)仍需擴大樣本量并隨訪更長的時間來進一步驗證該治療方案的確切療效。