雷曉靜 孫妞妞 熊麗麗 郭風先

1.河南科技大學(洛陽,471000)；2.河南科技大學第一附屬醫(yī)院

宮頸癌是臨床上常見的婦科腫瘤[1]。早期診斷、評估疾病分期，進而采取合適治療方案成為預后關鍵。宮頸癌是由機體宮頸上皮內瘤樣病變(CIN)逐步發(fā)展而成，已有研究證實，人乳頭瘤病毒(HPV)感染是CIN和宮頸癌的主要病因[2]。高遷移率蛋白A1(hmga1)作為非組蛋白的染色質相關蛋白的一種，參與腫瘤相關基因的轉錄和染色體變異，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關[3]；人附睪蛋白4(HE4)是近些年發(fā)現(xiàn)的腫瘤標記物，在卵巢癌和子宮內膜癌中高表達[4]。因此，本文主要探討HPV分型、血清hmga1、HE4表達與宮頸癌預后關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年8月—2018年9月河南科技大學第一附屬醫(yī)院收治的宮頸癌患者105例(宮頸癌組)，宮頸癌診斷根據相關指南標準[5]，根據病史、癥狀、婦科檢查和(或)陰道鏡檢查并進宮頸組織活檢確診。納入標準：①均符合宮頸癌診斷標準；②首次確診為宮頸癌；③未采取放化療以及相關藥物治療者。排除標準：①合并有其他惡性腫瘤；②合并嚴重心、肺以及造血系統(tǒng)嚴重障礙；③生殖系統(tǒng)合并其他疾病者。同期體檢健康女性110例為對照組。本研究通過院倫理委員會審批，入組對象均簽署知情同意。

1.2 觀察指標

采用快速分子導流雜交基因芯片技術，取宮頸分泌物檢測并HPV-DNA分型，共21種HPV分型。取空腹靜脈血清，HE4運用電化學發(fā)光免疫分析法，試劑盒購自北京凱杰偉業(yè)公司，羅氏Cobas411電化學發(fā)光免疫分析儀檢測，陰性≤104pmol/L；Hmga1采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒購自美國R&D公司。

1.3 預后隨訪

宮頸癌組采用回院復診和電話等方式隨訪?；卦L時間為從入院確診之日到2019年9月，計算截止隨訪日期患者生存率。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 基本情況及血清hmga1、HE4水平

宮頸癌組年齡(53.8±3.5)歲(41～65歲)；60例鱗癌，45例腺癌；FIGO分期0.05)。隨訪率為92.2%。宮頸癌組血清hmga1(168.87±18.09ng/ml)和HE4(137.18±66.43 pmol/L)水平均高于對照組(109.74±13.84 ng/ml、47.85±10.22 pmol/L)(t=26.991、13.626，P=0.000)。

2.2HPV分型

宮頸癌組105例中檢測出HPV 98例，HPV感染率為93.3%，感染HPV16 最高，分型見表1。

表1 宮頸癌組感染HPV亞型分布

2.3 不同臨床病理類型宮頸癌患者血清hmga1、HE4水平

不同病理類型宮頸癌患者血清hmga1、HE4水平無差異(P>0.05)，不同F(xiàn)IGO分期、分化程度以及淋巴轉移患者血清hmga1、HE4水平有差異(P<0.05)。見表2。

表2 不同臨床病理類型宮頸癌患者血清hmga1、HE4水平比較

2.4 宮頸癌患者預后不良危險因素單因素分析

單因素分析顯示，患者不同年齡、病理分期、浸潤深度、淋巴轉移、宮頸管直徑、宮體是否累及、臨床分期等生存率均存在差異(P<0.05)。見表3。

表3 影響宮頸癌患者預后不良危險因素單因素分析

2.5 宮頸癌患者預后不良危險因素多因素分析

運用Cox回歸分析顯示，對單因素分析顯示出具有統(tǒng)計學意義的因素進入多因素分析，顯示腫瘤分化、淋巴轉移以及FIGO分期是影響患者預后的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 影響宮頸癌患者預后的多因素分析

3 討論

宮頸癌發(fā)病率位居女性惡性腫瘤的第二位[6]。臨床常規(guī)手術治療和放化療均有局限性，5年生存率并無顯著提高，且治療后一旦復發(fā)預后極差[7]。近些年，隨著陰道鏡、HPV DNA檢測以及宮頸刮片等廣泛開展，極大提高了早期宮頸癌的診斷效率，但仍有眾多患者死于腫瘤復發(fā)以及轉移[8]。因此，探究該腫瘤靶向蛋白及HPV分型在宮頸癌感染中的意義至關重要。

Hmga 1作為非組蛋白的染色質相關蛋白的其中1種，通過多種途徑調節(jié)腫瘤相關基因的轉錄以及染色體變異，且其上下游分子均參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及轉移[9]。HE4最初在附睪遠端上皮細胞中檢測到，目前已有眾多實驗顯示HE4是很好的腫瘤標記物，其在卵巢漿液性癌、胰腺癌以及肺腺癌中均具有較高水平的表達，但在呼吸道和生殖組織上皮細胞中表達水平較低[10]。本研究顯示，宮頸癌組患者血清hmga1、HE4水平均較對照組提高，提示對宮頸癌高危人群篩選可能有較好的臨床價值；臨床病理因素分析，血清hmga1、HE4水平與宮頸癌病理類型無明顯關系，與宮頸癌患者FIGO分期、分化程度以及淋巴轉移有關。提示血清hmga1和HE4水平與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展以及轉移均有關，隨著宮頸癌病情進展及轉移而水平增加，對宮頸癌臨床診斷和預后可能有一定臨床價值。

目前已有研究證實HPV感染是宮頸癌的主要病因，尤其高危型HPV感染與宮頸癌密切相關[11]。目前對HPV感染的檢測及分型分析是處理宮頸癌病變的重要依據[12]。多重HPV感染對機體的免疫機制清除病毒不利，預示病情進展[13]。本研究顯示，宮頸癌患者中檢測HPV感染率為93.3%，感染HPV16最高，HPV18其次。提示宮頸癌最為常見的HPV感染類型為HPV16，其他常見的依次為HPV18，HPV52，HPV58，與許博[14]研究相一致。提示HPV 分型檢測對宮頸癌診斷有重要意義。

宮頸癌的臨床預后受到眾多因素影響，且各因素間相互聯(lián)系和相互制約。因此，宮頸癌預后因素的研究是一項復雜工作。本研究參照眾多關于宮頸癌預后因素的相關文獻，結合宮頸癌臨床病理特征，運用Kaplan-Meier法以及Cox風險模型進行評估。結果顯示，單因素分析患者不同年齡、病理分期、浸潤深度、淋巴轉移、宮頸管直徑、宮體是否累及、臨床分期等其預后均有差異；進一步Cox回歸分析顯示，腫瘤分化、淋巴轉移，以及FIGO分期是影響患者預后的獨立危險因素。Hee Seung Kim[15]通過多因素分析認為淋巴轉移是重要的預后因素；修雨婷[16]對宮頸癌和腺癌的單因素和多因素研究分析得出，淋巴轉移以及腫瘤分化是重要的預后因素，F(xiàn)IGO分期越晚以及淋巴轉移患者預后越差。

綜上所述，HPV分型、血清hmga1和HE4與宮頸癌具有相關性，且腫瘤分化、淋巴轉移，以及FIGO分期是影響患者預后危險因素。