羅 希 趙錦秀* 田 恬

1.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院(610500) 2.四川省人民醫(yī)院

子癇前期(PE)是嚴重的妊娠期并發(fā)癥，與血管內(nèi)皮損傷、胎盤淺著床密切相關(guān)[1-2]。胎盤早期發(fā)育異常產(chǎn)生缺血缺氧性損傷，造成母體血管內(nèi)皮細胞受損及功能障礙，出現(xiàn)高血壓、蛋白尿等多臟器受損，威脅母嬰安全[3-4]?？扇苄约毎g粘附分子-1(sICAM-1)能夠趨化白細胞進入炎癥部位，激活內(nèi)皮細胞粘附，參與細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、免疫炎性反應(yīng)及血管生長等過程[5]。妊娠相關(guān)蛋白A(PAPP-A)可特異性裂解胰島素樣生長因子(IGF)結(jié)合蛋白4，刺激細胞外基質(zhì)粘附，造成胎盤淺著床，增加PE發(fā)生風(fēng)險[6]。而血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)能夠促進新血管生成，提高血管通透性[7]。本研究對不同嚴重程度PE孕婦血清sICAM-1、PAPP-A、VEGF水平進行檢測，探究三者在PE發(fā)病中的作用及預(yù)測價值，為臨床診療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2016年1月—2019年1月在本院門診常規(guī)產(chǎn)前檢查的PE孕婦59例為病例組，按PE嚴重程度分為輕度PE組(36例)和重度PE組(23例)，正常孕婦30例為對照組。納入標準：①單胎妊娠，自然受孕，本院規(guī)律產(chǎn)檢至分娩；②臨床資料完善；③PE診斷及嚴重程度分級符合相關(guān)標準[8]。排除標準：①自身免疫性疾?。虎趪乐匦哪X血管及肝腎疾?。虎廴硇愿腥?；④原發(fā)性高血壓、甲狀腺功能亢進、腎病、糖尿病等病史；⑤合并其他妊娠期并發(fā)癥；⑥雙胎或多胎；⑦胎兒異常；⑧吸煙酗酒史。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審批，研究對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

采集研究對象空腹靜脈血，酶聯(lián)免疫吸附法測定血清sICAM-1、PAPP-A、VEGF水平，嚴格參照試劑使用說明操作(試劑盒sICAM-1購自美國Sigma公司、VEGF購自深圳晶美生物工程有限公司、PAPP-A購自武漢Bio Swamp公司)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

病例組年齡(29.9±4.6)歲(23～37歲)，分娩孕周(36.4±2.7)周，采血孕周(35.6±1.7)周，孕次(3.8±1.1)次(1～5次)，產(chǎn)次(3.1±1.2)次(0～4次)；輕度PE組年齡(30.3±5.3)歲(24～37歲)，分娩孕周(36.1±2.5)周，孕次(3.9±1.4)次(1～5次)，產(chǎn)次(3.3±1.5)次(0～4次)；重度PE組孕婦年齡(30.7±5.2)歲(23～37歲)，分娩孕周(36.0±2.7)周，孕次(3.8±1.6)次(1～5次)，產(chǎn)次(3.5±1.4)次(0～4次)。對照組年齡(29.4±5.0)歲(23～36歲)，分娩孕周(38.9±1.6)周，采血孕周(35.1±1.5)周，孕次(3.1±1.5)次(1～4次)，產(chǎn)次(2.7±1.4)次(0～3次)。3組一般資料比較無差異(P>0.05)。

2.2 血清sICAM-1、PAPP-A、VEGF水平比較

血清sICAM-1、PAPP-A、VEGF水平，3組比較有差異(P<0.05)。sICAM-1和PAPP-A重度PE組>輕度PE組>對照組，VEGF，重度PE組<輕度PE組<對照組(均P<0.05)。見表1。

表1 各組血清sICAM-1、PAPP-A、VEGF水平比較

2.3 血清sICAM-1、PAPP-A、VEGF與PE嚴重程度關(guān)系

Spearman相關(guān)分析顯示,sICAM-1、PAPP-A與PE嚴重程度呈正相關(guān)(P<0.05)，VEGF與PE嚴重程度呈負相關(guān)(P<0.05)。見表2。

表2 各指標與PE嚴重程度關(guān)系

2.4 血清sICAM-1、PAPP-A、VEGF相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析顯示，sICAM-1與PAPP-A呈正相關(guān)(r=0.732，P<0.05)，與VEGF呈負相關(guān)(r=-0.736，P<0.05)；PAPP-A與VEGF呈負相關(guān)(r=-0.497，P<0.05)。

2.5 血清sICAM-1、PAPP-A、VEGF預(yù)測PE價值

ROC曲線分析顯示，sICAM-1 cut-off值>462.02 ng/ml時預(yù)測價值最高(AUC=0.934，敏感度、特異性為94.9%、93.3%)；其次為VEGF，cut-off值<205.98 pg/ml(AUC=0.847，敏感度、特異性分別為73.3%、98.3%) 。見表3。

表3 各指標預(yù)測PE價值分析

3 討論

3.1 血清sICAM-1與PE關(guān)系

sICAM-1是介導(dǎo)粘附反應(yīng)的關(guān)鍵性粘附分子，參與血管生成、細胞分化、炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答等過程[9]。研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)系統(tǒng)粘附分子濃度上升介導(dǎo)白細胞活化、內(nèi)皮細胞功能受損可能是引起妊娠期高血壓疾病的原因[10]。本研究發(fā)現(xiàn)病例組血清sICAM-1濃度明顯高于對照組，隨PE病情程度的加重，sICAM-1濃度上升，推測sICAM-1水平的變化與PE發(fā)生發(fā)展有關(guān)，考慮PE發(fā)病后白細胞活化，表面淋巴細胞相關(guān)抗原釋放增多，與sICAM-1結(jié)合介導(dǎo)內(nèi)皮細胞生成大量血管粘附分子，造成內(nèi)皮細胞功能受損，進一步促進白細胞活化，導(dǎo)致血管通透性提升，體液外滲，血管收縮因子釋放增多，舒張因子生成減少，造成高血壓性病理改變，進而引起高血壓、水腫及蛋白尿。

3.2 血清PAPP-A與PE關(guān)系

PAPP-A是與PE相關(guān)的血清標志物[11]，屬IGF結(jié)合蛋白水解酶，經(jīng)裂解后釋放IGF，缺氧時IGF可與其受體結(jié)合，誘導(dǎo)平滑肌細胞增殖、分化及遷移，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞增生，誘導(dǎo)炎性因子釋放，造成血管收縮，引起血壓上升。本研究發(fā)現(xiàn)病例組血清PAPP-A明顯高于對照組，且PAPP-A與PE嚴重程度呈正相關(guān)，與Dong等[12]報道一致。機制可能為：PE病理改變以全身小血管痙攣為主，累及胎盤和腎臟，造成滋養(yǎng)細胞缺血缺氧損傷，促進PAPP-A分泌并進入母體外周血循環(huán)；此外，PAPP-A存在纖溶抑制效應(yīng)也可能是其濃度上升的原因。

3.3 血清VEGF與PE關(guān)系

VEGF系由滋養(yǎng)細胞分泌的促血管生成因子，在誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞分裂、增殖、遷移，調(diào)控血管生成、滋養(yǎng)細胞增殖、浸潤、分化，維持血管內(nèi)皮功能方面均有重要作用[13]。但PE孕婦外周血VEGF的表達情況尚存在爭議。有研究認為PE孕婦胎盤循環(huán)缺氧引起母體外周血循環(huán)VEGF濃度上調(diào)，介導(dǎo)內(nèi)皮細胞活化，提升血管通透性，造成高血壓[14]。也有文獻報道胎盤異常所致炎性細胞因子及其產(chǎn)物釋放入血循環(huán)造成血管內(nèi)皮功能受損，導(dǎo)致VEGF濃度降低[15]。本研究結(jié)果顯示病例組血清VEGF水平明顯低于對照組，重度PE組VEGF水平低于輕度PE組，VEGF與PE病情嚴重程度呈負相關(guān)。與Conrad等[16]研究結(jié)果相符。作用機制可能為：低VEGF水平影響滋養(yǎng)細胞分化，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞增殖和侵襲能力降低，滋養(yǎng)葉細胞侵入子宮螺旋小動脈減少，造成小動脈重塑障礙，增殖不充分，影響內(nèi)皮細胞正常發(fā)育，造成胎盤缺血缺氧性損傷，誘導(dǎo)PE發(fā)病及進展。

3.4 血清sICAM-1、PAPP-A、VEGF的相互關(guān)系及對PE發(fā)病的預(yù)測價值

胎盤血管重鑄障礙是PE發(fā)病的主要原因，持續(xù)缺氧缺血和血管內(nèi)皮功能受損是引起胎盤血管重鑄障礙的關(guān)鍵[17]。本研究相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，PAPP-A與VEGF表達呈負相關(guān)，胎盤淺著床引起缺氧缺血的狀態(tài)使VEGF呈現(xiàn)低表達，導(dǎo)致子宮螺旋小動脈重塑障礙，加重胎盤損傷，引起PAPP-A表達上調(diào)。而sICAM-1與PAPP-A呈正相關(guān)，與VEGF均呈負相關(guān)，sICAM-1表達上調(diào)通常提示血清粘附分子增加，內(nèi)皮細胞活性上升，血管通透性提升，介導(dǎo)PAPP-A釋放，引起VEGF低表達。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)當(dāng)sICAM-1 cut-off值>462.02 ng/mL時預(yù)測PE價值最高，敏感度和特異性均很高，提示可以作為臨床預(yù)測指標。

綜上所述，血清sICAM-1、PAPP-A表達水平與PE病情嚴重程度呈正相關(guān)，VEGF與之呈負相關(guān)，三者在胎盤血管重鑄障礙中均發(fā)揮重要作用，能推動PE病情進展，有望作為預(yù)測PE發(fā)病的新型標志物。