孫芳 石巖 楊智 唐麗瑋 崔廣和 高巖冰 董景云

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科（山東濱州256600）

甲狀腺乳頭狀癌（PTC）約占甲狀腺癌的74% ～85%，易發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［1］，有無(wú)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響PTC 復(fù)發(fā)及總體生存率的重要因素。修訂版美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）指南推薦對(duì)于低危的＜1 cm 的PTC 結(jié)節(jié)僅行甲狀腺側(cè)葉切除，無(wú)需進(jìn)行頸部淋巴結(jié)清掃［2］。因此術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)狀態(tài)對(duì)臨床手術(shù)治療方案的選擇及患者的預(yù)后具有重要意義。超聲被公認(rèn)為甲狀腺結(jié)節(jié)及頸部淋巴結(jié)首選的檢查方法，但二維超聲對(duì)判斷甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)狀態(tài)的敏感性和特異性較低［3］。剪切波彈性成像（SWE）是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種新興成像技術(shù)，主要通過(guò)組織間的硬度差異對(duì)病灶的性質(zhì)進(jìn)行鑒別。有研究表明，SWE 檢測(cè)的彈性指數(shù)可預(yù)測(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性及PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［4-5］。目前，通過(guò)二維超聲SWE 預(yù)測(cè)PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究較少。本研究意在探討二維超聲SWE 預(yù)測(cè)頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 病例選取及排除標(biāo)準(zhǔn)模型建立組：收集2017年1月至2018年7月于我院甲狀腺外科進(jìn)行手術(shù)治療的患者，術(shù)后病理為PTC，術(shù)前均行二維超聲檢查及SWE，共篩選出549 個(gè)結(jié)節(jié)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前穿刺病理證實(shí)為甲狀腺乳頭狀癌，手術(shù)病理可明確有無(wú)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；（2）術(shù)前圖像清晰可查且記錄詳細(xì)；（3）術(shù)后資料可追蹤。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有其他類型的甲狀腺癌；（2）伴有其他惡性腫瘤；（3）以往行甲狀腺手術(shù)者；（4）有甲狀腺癌家族史；（5）既往有放射治療史。通過(guò)上述標(biāo)準(zhǔn)共篩選出PTC 結(jié)節(jié)501 個(gè)，記錄患者的年齡、性別，分析結(jié)節(jié)二維超聲特點(diǎn)及剪切波彈性成像值。

模型驗(yàn)證組：模型建立后，于2019年1月至2019年6月連續(xù)納入穿刺活檢為PTC 的入院待手術(shù)的患者共131 個(gè)結(jié)節(jié)作為模型的驗(yàn)證組。納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)同模型建立組。

1.2 儀器與方法儀器：所有患者于術(shù)前一周進(jìn)行常規(guī)超聲及剪切波彈性成像，使用SuperSonic Imagine AixPlorer 彩色多普勒超聲診斷儀，L4?15線陣探頭，頻率4～15 MHz。

檢查方法：患者取仰臥位，頭部后仰充分暴露頸部。先對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)行縱、橫、斜切等多切面掃查，選取最佳切面進(jìn)行二維超聲特征記錄。然后啟用SWE 模式，彈性模量值預(yù)設(shè)范圍為0～100 kPa，掃查區(qū)域包括甲狀腺整個(gè)結(jié)節(jié)、周圍正常甲狀腺組織及部分頸前肌肉。將感興趣區(qū)域置于圖像中央，為避免受頸部血管搏動(dòng)及骨性結(jié)構(gòu)影響，取縱切面掃查，囑患者屏住呼吸3～5 s，圖像穩(wěn)定后凍結(jié)圖像，應(yīng)用彈性分析系統(tǒng)測(cè)量取樣框內(nèi)彈性模量值，記錄最大值（Emax）、最小值（Em?in）和平均值（Emean）。同一病灶在同一切面重復(fù)測(cè)量3 次后取其平均值。

超聲圖像分析：由2 名主治資歷超過(guò)5年的醫(yī)師分析二維超聲檢查圖像，記錄病灶的大小、部位、邊緣、內(nèi)部回聲、結(jié)構(gòu)、縱橫比、鈣化類型、病灶與甲狀腺被膜關(guān)系及可疑病灶數(shù)目等信息，其中病灶大小以病灶的最長(zhǎng)徑做記錄，病灶的最長(zhǎng)徑分為＜1 cm 及≥1 cm 兩類；位置分為上極、中部、下極及峽部；邊緣分為平滑、不清晰、不規(guī)則三類；內(nèi)部回聲分為無(wú)回聲、極低回聲、低回聲、高回聲或等回聲四類；結(jié)構(gòu)分為囊性、海綿性、混合性、實(shí)性回聲四類；縱橫比分為＜1 及≥1 兩類；鈣化分為有無(wú)鈣化或伴彗星尾鈣化、粗大鈣化、邊緣鈣化、微鈣化四類，其中鈣化直徑＜1 mm定義為微鈣化［6］，鈣化直徑≥1 mm 定義為粗大鈣化；病灶與被膜關(guān)系定義為病灶與被膜接觸長(zhǎng)度/病灶周長(zhǎng)，分為無(wú)接觸、接觸率0 ～ 25%、接觸率25% ～ 50%、＞50%；病灶數(shù)量分為單發(fā)與多發(fā)兩類。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用單因素及多因素分析影響PTC 頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素。首先對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性分布檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的使用U檢驗(yàn)。對(duì)于二分類計(jì)數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)，對(duì)于多分類比較使用Z檢驗(yàn)。采用二元logistic 回歸對(duì)單因素篩選的各變量進(jìn)行回歸分析，篩選獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，建立預(yù)測(cè)模型。對(duì)彈性模量值鑒別中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移繪制受試者工作特征曲線（ROC）得出判斷中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳診斷截?cái)嘀?。將建立的模型代入?yàn)證組，以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算模型的敏感度、特異度、誤診率、漏診率。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)方式及病理結(jié)果501 例術(shù)后病理確診為PTC 患者中，男148 例，年齡27～64 歲，平均（40.7 ± 10.3）歲，女353 例，年齡23～74 歲，平均（42.9±12.1）歲。316例患者行甲狀腺側(cè)葉切除術(shù)，185 例患者行甲狀腺全葉切除術(shù)。所有患者行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，301 例患者行中央?yún)^(qū)+頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃。病理顯示，229 例存在中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，272 例無(wú)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.2 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的二維超聲單因素分析結(jié)果以有無(wú)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病理結(jié)果為因變量，以術(shù)前結(jié)節(jié)的二維超聲特征作為自變量，進(jìn)行單因素分析（表1），單因素分析結(jié)果顯示中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組病灶大小、邊緣、縱橫比、多灶性、微鈣化、病灶與甲狀腺包膜關(guān)系比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移單因素分析Tab.1 Single factor analysis of PTC lymph node metastasis 例（%）

2.3 PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的logistic 回歸分析結(jié)果將二維超聲單因素分析結(jié)果及Emin、Emean及Emax 進(jìn)行二元logistic 回歸篩選變量。結(jié)果顯示病灶大小、病灶與包膜關(guān)系、多灶性以及Emean為PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05，表2）。同時(shí)將多因素logistic 回歸得出的預(yù)測(cè)概率值做出ROC 曲線（圖1），ROC 曲線下面積（AUC）為0.908。

表2 PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的logistic 回歸分析結(jié)果Tab.2 Logistic regression analysis results of central lymph node metastasis in PTC

圖1 多因素logistic 回歸預(yù)測(cè)概率值預(yù)測(cè)PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC 曲線Fig.1 The ROC curve of multivariate logistic regression for predicting the probability value of central lymph node metastasis in PTC

2.4 剪切波彈性成像截?cái)嘀档拇_定501 例行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃患者中，轉(zhuǎn)移組Emax、Emean、Emin 平均值分別為92.3、72.1、43.9 kPa，非轉(zhuǎn)移組Emax、Emean、Emin 平均值分別為86.7、58.3、39.1 kPa，組間比較采用U檢驗(yàn)，PTC 頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與PTC 病灶Emean 測(cè)值相關(guān)。Emean 對(duì)PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC 曲線見(jiàn)圖2。圖2 示其對(duì)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移ROC 曲線下面積（AUC）為0.894，約登指數(shù)為0.779，得出診斷PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳截?cái)嘀禐?9.7 kPa。

圖2 Emean 預(yù)測(cè)PTC 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC 曲線Fig.2 The ROC curve of Emean predicting central lymph node metastasis of PTC

2.5 模型的驗(yàn)證建立模型后，對(duì)131 例驗(yàn)證隊(duì)列進(jìn)行驗(yàn)證，模型預(yù)測(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移38 個(gè)（圖3，為同一病灶）。術(shù)后病理證實(shí)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移42 個(gè)，無(wú)轉(zhuǎn)移89 個(gè)，模型正確預(yù)測(cè)陽(yáng)性38 個(gè)，漏診4 個(gè)，正確預(yù)測(cè)陰性83 個(gè)，誤診6 個(gè)，模型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性為93.1%，敏感度為90.5%，漏診率為9.5%，特異度為93.2%，誤診率為6.8%。

圖3 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性的PTC 超聲圖像Fig.3 Ultrasound image of PTC with positive central lymph node metastasis

3 討論

PTC 發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響復(fù)發(fā)和預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素，通常轉(zhuǎn)移首先發(fā)生在中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)［7］，因此，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)也被認(rèn)為是PTC 前哨淋巴結(jié)，其狀態(tài)可以預(yù)測(cè)PTC 的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)有無(wú)受累并影響患者手術(shù)方案的選擇［5］。 因此，術(shù)前評(píng)估中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)狀態(tài)至關(guān)重要。美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）強(qiáng)烈建議所有因甲狀腺結(jié)節(jié)為惡性或可疑惡性的手術(shù)患者進(jìn)行頸部淋巴結(jié)（包括中央和頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)）術(shù)前超聲檢查［5］。然而，常規(guī)二維超聲對(duì)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)狀態(tài)的評(píng)估尤其是特異性并不令人滿意［8］，其他成像技術(shù)可能會(huì)提供相關(guān)信息以幫助診斷。SWE 由于其高再現(xiàn)性及高診斷性能，在頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)（尤其是直徑較小的淋巴結(jié)）評(píng)估中顯示了廣闊的前景［9］。頸中央淋巴結(jié)比頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)小得多，平均大?。? cm［10］，因此，SWE 對(duì)于診斷PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)更有價(jià)值。本研究主要研究二維超聲聯(lián)合SWE 對(duì)PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值。

關(guān)于PTC 發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素研究較多，但目前研究結(jié)果未達(dá)成一致意見(jiàn)。本研究通過(guò)單因素及多因素分析，得出病灶大小、病灶與甲狀腺包膜關(guān)系、多灶性是PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與以往研究結(jié)果基本一致［11-12］。與其他腫瘤相同，PTC 病灶越大，越容易侵犯包膜，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)越高，預(yù)后越差，但各項(xiàng)研究對(duì)癌灶大小的診斷臨界值意見(jiàn)尚未統(tǒng)一。近期多位學(xué)者以不同的臨界值進(jìn)行研究，均發(fā)現(xiàn)腫瘤大小可作為PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。多數(shù)研究［13-14］證實(shí)腫瘤大于1 cm 為中央?yún)^(qū)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。本研究以1 cm 為界，發(fā)現(xiàn)腫瘤最大徑＞1 cm 是PTC 發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與以往的研究結(jié)果一致。多項(xiàng)研究證實(shí)，PTC 的病灶數(shù)目與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)［15-16］，是因?yàn)椴≡钤蕉?，增加了癌灶的侵襲性及腫瘤負(fù)荷，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率更大。甲狀腺周圍淋巴結(jié)豐富，癌灶侵犯周圍包膜面積越多，越容易累及周圍淋巴管，從而發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

剪切波可用于評(píng)估甲狀腺結(jié)節(jié)的性質(zhì)，但對(duì)于預(yù)測(cè)甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，研究結(jié)果不一。PARK 等［17］納入了208 例甲狀腺乳頭狀癌患者，多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)Emean 和Emin 是預(yù)測(cè)甲狀腺乳頭狀癌有無(wú)甲狀腺外擴(kuò)散的獨(dú)立因素。HONG 等［18］對(duì)127 例PTC 患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與彈性成像評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。JIANG 等［19］對(duì)147 例PTC 患者分析其二維超聲超聲及剪切波彈性值，通過(guò)繪制列線圖方法，得出SWE 對(duì)PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有很好的預(yù)測(cè)價(jià)值。CHANG 等［20］對(duì)22 例PTC 手術(shù)患者在快速冰凍前進(jìn)行離體剪切波掃查，在所有患者中，將二維超聲與SWE 聯(lián)合使用，結(jié)果顯示聯(lián)合方法的AUC 均高于二維超聲。本研究與以往研究不同之處在于將剪切波彈性值納入危險(xiǎn)因素分析中，并與二維超聲結(jié)果相結(jié)合，得出病灶大小、病灶與甲狀腺包膜關(guān)系、多灶性及Emean 是PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究對(duì)501例PTC結(jié)節(jié)進(jìn)行二維超聲聯(lián)合SWE檢查，通過(guò)單因素和多因素篩選變量，并對(duì)131 例PTC 結(jié)節(jié)進(jìn)行驗(yàn)證，在驗(yàn)證隊(duì)列，二維超聲聯(lián)合Emean 提高了預(yù)測(cè)PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性及特異性，可增加中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷準(zhǔn)確率，避免患者的過(guò)度治療，減少手術(shù)尤其是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃帶來(lái)的并發(fā)癥，為臨床手術(shù)方式的選擇提供一定的指導(dǎo)意義。

本研究不足之處在于所選取患者為入院患者，可能存在一定的選擇偏倚，下階段可將粗針穿刺及FNA 確診為PTC 的患者納入其中進(jìn)行相關(guān)研究。此外此研究為單中心研究，為回顧性研究，使用了兩位超聲醫(yī)師之一獲得的預(yù)先采集的SWE 圖像，對(duì)SWE 聯(lián)合二維超聲與PTC 患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)之間的關(guān)系還需進(jìn)行多中心、大樣本、前瞻性研究。且既往研究將甲狀腺背景如甲亢、橋本等考慮其中，本研究由于為回顧性研究且病例數(shù)限制，未考慮上述疾病影響，期待擴(kuò)大樣本量進(jìn)行后續(xù)研究。

本研究結(jié)果證明二維超聲聯(lián)合SWE 對(duì)PTC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有良好的預(yù)測(cè)能力，可提高術(shù)前診斷率，為臨床手術(shù)方案的選擇提供一定的指導(dǎo)意義。