陳少旭 梁小銀 侯曉亮

佛山市中醫(yī)院三水醫(yī)院（廣東佛山528100）

高血壓病是最常見的慢性病之一，常伴有靶器官損害，如頸動脈硬化［1］，是心腦血管疾病發(fā)病率和病死率增加的主要危險因素［2-3］，造成巨大的社會經(jīng)濟負擔［4］，并且高血壓的患病率呈增高趨勢［5-6］。據(jù)統(tǒng)計，2012-2015年我國超過18 歲居民高血壓患病率高達23.2%，約41.3%有正常高值血壓［7］。

頸動脈硬化得到及時治療是可以逆轉(zhuǎn)的［8］。但是，盡管血壓、血脂控制達標，并不能延緩頸動脈硬化進程［9］。因此，探索控制頸動脈硬化進程的治療方法是很有必要的。研究表明，中醫(yī)藥可防治高血壓心、腦血管等器官受損，特別在改善癥狀、提高患者生存質(zhì)量方面有一定優(yōu)勢［10-11］。而防治頸動脈硬化藥物治療需要長時間服用，才能獲得良好的臨床益處，傳統(tǒng)中藥存在煎煮、攜帶、儲存不便、患者依從性差等問題，較難長期堅持。因此，探索攜帶儲存方便的中成藥，可提高患者的依從性，對控制頸動脈硬化進程有著重要意義。本研究以中醫(yī)藥理論為指導，觀察我院的自制中成藥山楂消脂膠囊對原發(fā)性高血壓并頸動脈硬化痰瘀互結證的臨床療效，并探討其作用機理，從而為其擴大臨床應用范圍提供理論依據(jù)?，F(xiàn)將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020 年1-6 月佛山市中醫(yī)院三水醫(yī)院內(nèi)科住院或門診就診的原發(fā)性高血壓并頸動脈硬化痰瘀互結證的病例80 例，隨機分為觀察組和對照組各40 例（觀察組脫落1 例，故觀察組最后入組39 例）。兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general information between two groups x±s

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準參照《中國高血壓防治指南（2018 年修訂版）》，所有患者符合原發(fā)性高血壓診斷［5］：收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg，并且符合頸動脈硬化的診斷標準，頸動脈彩超見頸動脈內(nèi)膜中層厚度（Carotid intima media thick?ness，IMT）≥0.9 mm 或動脈粥樣斑塊。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準參照《高血壓病中醫(yī)診療方案（初稿）》［12］痰瘀互結證癥候診斷標準，主癥：眩暈、頭痛。次癥：頭重如裹或頭痛如刺，胸悶，胸痛心悸，納食少、惡心，身重困倦，手足麻木。舌脈：舌暗紅，苔黃膩或白膩，脈弦數(shù)。辨證標準：具備主癥一項及以上，次癥兩項及以上，即可辨為痰瘀互結證。

1.3 納入標準（1）符合上述西醫(yī)、中醫(yī)診斷標準；（2）年齡35 ～ 80 歲；（3）患者配合治療，簽署知情同意書。

1.4 排除標準（1）特殊類型高血壓：繼發(fā)性高血壓、惡性或急進性高血壓、高血壓危象、難治性高血壓、妊娠高血壓；（2）有心、腦、肝、腎等重要器官嚴重疾病或目前處于急性期者；（3）嚴重的血液系統(tǒng)疾??；（4）惡性腫瘤；（5）精神?。唬?）依從性差者；（7）妊娠期或哺乳期婦女；（8）不同意參加此項研究者。

1.5 中途退出標準（1）違反試驗方案，依從性差者；（2）受試者未按時復診或失訪；（3）研究過程中并發(fā)其他疾病，不適宜繼續(xù)接受研究者。

1.6 治療方法

1.6.1 基礎治療方案兩組均進行健康生活方式指導；降壓藥：厄貝沙坦片［賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國藥準字J20130049］150 mg，口服，每天1 次，如血壓未達標，加苯磺酸氨氯地平片（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H10950224，5 mg，口服，每天1 次）。不加用他汀類調(diào)脂藥。

1.6.2 觀察組基礎治療方案加服山楂消脂膠囊（佛山市中醫(yī)院，批準文號：粵藥Z20060045），一次2 粒，每天2 次，飯后服用。

1.6.3 對照組基礎治療方案加服安慰劑膠囊（規(guī)格包裝與山楂消脂膠囊一致，由佛山市中醫(yī)院制劑中心提供）。

1.6.4 療程6 個月。

1.7 觀察指標

1.7.1 安全性指標臨床癥狀和體征、血壓、心臟彩超、肝腎功能、血脂、血、尿、大便常規(guī)?；颊呒{入研究時、研究后3 個月和研究結束后各檢查一次。并記錄用藥期間的不良反應。

1.7.2 療效性指標

1.7.2.1 證候（痰瘀互結證）積分指標根據(jù)中醫(yī)癥候?qū)颊哌M行量化分級，分為無、輕、中、重度4 級，依次記為0、2、4、6 分。患者納入研究時、研究后3 個月和研究結束后各檢查一次。中醫(yī)證候定量標準：眩暈，頭痛，頭重如裹，頭痛如刺，胸悶，胸痛，心悸，納食少，惡心，身重困倦，手足麻木。0 分：無證候；2 分：癥狀輕，不影響工作和生活；4 分：癥狀時輕時重，不影響工作與生活；6 分：癥狀持續(xù)，影響工作與生活。

療效指標=（治療前總分-治療后總分）/治療前總分×100%。

1.7.2.2 實驗指標納入研究時、研究后3 個月和研究結束后分別檢查患者的IMT、臂踝脈搏波傳導速度（brachial?ankle pulse wave velocity，baPWV）和踝臂指數(shù)（ankle?brachial index，ABI）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）和脂蛋白相關磷脂酶A2（lipoprotein associated phospholipase A2，Lp?PLA2）。

1.8 療效判定標準

1.8.1 總體療效評價觀察各實驗指標在兩組治療前后變化水平，進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學處理，對兩組患者的療效整體評價。

1.8.2 中醫(yī)證候療效判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》制定。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：臨床癥狀、體征均好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。

1.9 統(tǒng)計學方法采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件進行分析，以（）描述計量資料，進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布，采用t檢驗，以配對t檢驗進行治療前后結果比較，以獨立樣本t檢驗進行兩組間結果比較；不符合正態(tài)分布，采用秩和檢驗；以絕對數(shù)和率描述計數(shù)資料（χ2檢驗）；以秩和檢驗描述等級資料，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

治療期間，觀察組脫落1 例，由于該患者隨家人移居其他地方居住，未能復診。入組病例未發(fā)生明顯不良反應，也無死亡病例。

2.1 兩組中醫(yī)證候療效比較觀察組有效率為87.18%，對照組為67.50%，觀察組的中醫(yī)癥候療效改善優(yōu)于對照組（χ2=4.35，P=0.04），見表2。

表2 兩組中醫(yī)證候療效比較Tab.2 Comparison of traditional Chinese medicine syndrome between two groups 例（%）

2.2 兩組試驗指標水平比較治療前，兩組IMT、baPWV、ABI、Hcy、Lp?PLA2 比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后兩組baPWV、ABI、Hcy 均有改善（P＜0.01），觀察組優(yōu)于對照組（P＜0.01）；對照組IMT、Lp?PLA2 改善不明顯（P＞0.05），觀察組IMT、Lp?PLA2 改善明顯（P＜0.01），優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組實驗指標水平比較Tab.3 Comparison of experimental indicators between two groups ±s

表3 兩組實驗指標水平比較Tab.3 Comparison of experimental indicators between two groups ±s

注：組間比較，治療前均P ＞0.05，與對照組相比，治療后*P ＜0.01；同組治療前后比較，#P ＞0.05，余項治療前后P ＜0.01

組別觀察組對照組組間 t 值P 值例數(shù)39 40 IMT（mm）治療前1.17±0.14 1images/BZ_121_505_1708_709_1814.png0.60治療后1.02±0.13*±0.13#4.63＜0.001 baPWV（m/s）治療前18.21±2.10 18.62±2.77-7.5 0.46治療后16.57±1.80*17.93±2.49#-2.78 0.007 ABI治療前0.71±0.17 0.72±0.15-0.25 0.8治療后0.95±0.21*0.84±0.13#2.83 0.01 Hcy（μmol/L）治療前15.38±2.76 16.18±2.93-1.25 0.22治療后14.11±2.65*15.98±2.82#-3.04 0.003 Lp?PLA2（μg/L）治療前200.96±15.01 199.58±13.11 0.44 0.66治療后181.93±8.31*199.34±10.06#-8.36＜0.001

2.3 兩組血壓比較與治療前比較，治療后兩組收縮壓、舒張壓均有改善（P＜0.01）。治療前、治療后兩組收縮壓、舒張壓比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組血壓比較Tab.4 Comparison of blood pressure between two groups x±s，mmHg

2.4 兩組安全性指標比較治療前后兩組在ALT、AST、Crea、CK 指標變化差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表5。Crea 輕微升高3 例，其中，觀察組1 例（2.56%），對照組2 例（5.0%），均可自行恢復，無需停藥，ALT、AST、CK 指標均未出現(xiàn)異常范圍。

表5 兩組安全性指標比較Tab.5 Comparison of safety indicators between two groups ±s

表5 兩組安全性指標比較Tab.5 Comparison of safety indicators between two groups ±s

組別觀察組對照組t 值P 值例數(shù)39 40 ALT（U/L）治療前23.21±8.12 25.58±6.10-1.47 0.15治療后22.79±10.24 25.78±9.47-1.34 0.18 AST（U/L）治療前21.69±7.41 20.55±5.19 0.79 0.43治療后19.13±5.94 20.48±6.15-1.34 0.18 Crea（μmol/L）治療前80.33±21.83 83.28±19.15-0.64 0.53治療后81.82±15.85 85.53±11.67-1.18 0.24 CK（U/L）治療前74.38±16.75 75.88±15.04-0.42 0.68治療后70.72±19.21 76.00±17.71-1.27 0.21

2.5 不良反應觀察組出現(xiàn)3 例便溏，發(fā)生率7.7%，對照組出現(xiàn)2 例頭暈，總發(fā)生率5%，組間差異無統(tǒng)計學意義，均無需停藥、可自行緩解。

3 討論

高血壓病屬于中醫(yī)的“眩暈、頭痛、風?！钡确懂?，其病機總屬本虛標實，可概括為“風（肝風）、火（肝火、肝陽）、痰（痰濕）、瘀（血瘀）、虛（肝腎陰虛、脾腎兩虛）、氣（氣逆、氣滯）”等，其中，痰瘀證為高血壓并頸動脈硬化的主要證型［13］。研究顯示，中醫(yī)以祛痰、化瘀為法治療高血壓并頸動脈硬化痰瘀證型，可以穩(wěn)定斑塊，減少心腦血管事件發(fā)生［14］。

山楂消脂膠囊是佛山市中醫(yī)院根據(jù)中醫(yī)理論研制而成的院內(nèi)制劑，由山楂、大黃組成，具有行氣祛痰、化瘀消積功效，臨床主要用于單純性肥胖、高脂血癥、便秘等，具有價格低廉、副作用小等特點［15］。

本研究觀察山楂消脂膠囊對高血壓并頸動脈硬化痰瘀互結證患者的影響，發(fā)現(xiàn)該藥能夠改善患者的眩暈、頭痛、頭重如裹、胸悶、胸痛、心悸和身重困倦等中醫(yī)證候，總有效率優(yōu)于對照組（P＜0.05）。與該方具有祛痰、化瘀作用相符，山楂，味酸甘、性微溫，歸脾、胃、肝經(jīng)，具有消食化積、行氣化痰散瘀之功。大黃苦寒，歸脾、胃、大腸、肝、心經(jīng)，具有瀉下攻積、清熱瀉火、止血、解毒、活血祛瘀的功效。

本研究觀察組治療后baPWV、ABI、Hcy、IMT、Lp?PLA2 改善優(yōu)于對照組（P＜0.05）。IMT 為動脈粥樣硬化的早期觀察指標、心腦血管事件的強預測因子［16-17］。脈搏波傳導速度增快是心血管事件和全因死亡的預測因子，在早期動脈硬化病變發(fā)生時，血管的結構和功能并未出現(xiàn)相應的改變，但脈搏波傳導速度已經(jīng)開始增快［18］。雖然在各種脈搏波傳導速度參數(shù)中頸?股動脈脈搏波傳導速度是非侵入性評估動脈彈性的金標準，但baPWV因簡單、重復性好，已成為評估動脈僵硬度更可行的方法［19］。而ABI 是外周血管動脈硬化的重要指標［20］，Hcy 主要是通過致炎癥因子、氧化應激、免疫反應等多種細胞機制損傷內(nèi)皮細胞功能，加速動脈硬化的進程，最終致斑塊破裂［21］。Lp?PLA2是磷脂酶超家族成員，是冠心病獨立的風險預測因子，可促進動脈硬化的進展，為診斷及預防心血管事件的發(fā)生提供了新的手段［22］。藥理研究發(fā)現(xiàn)，山楂提取物具有降血脂、抗氧化、抗炎、血管內(nèi)皮保護、抗動脈硬化等作用機制［23］。大黃具有清除氧自由基、調(diào)血脂、抗動脈硬化、抗衰老、抗炎、降壓等功效［11］。因此，山楂消脂膠囊通過改善高血壓并頸動脈硬化痰瘀互結證患者baPWV、ABI、Hcy、IMT、Lp?PLA2 水平，對動脈硬化、心腦血管疾病的早期防治有著重要的意義。

本研究在常規(guī)西藥治療基礎上加用山楂消脂膠囊治療高血壓并頸動脈硬化痰瘀互結證，結果顯示，山楂消脂膠囊能有效改善中醫(yī)癥候療效、baPWV、ABI、Hcy、IMT 和Lp?PLA2，與對照組相比，觀察組在降低IMT、Lp?PLA2 方面有明顯優(yōu)勢，表明單純的降壓治療并不能改變頸動脈硬化的進程，與國外報道相符［9］。

本研究的不足在于山楂消脂膠囊為院內(nèi)制劑，病例來自一個地區(qū)同一個醫(yī)院，以區(qū)域性病人為主，樣本量偏小，且因時間限制未能觀察患者遠期預后，后續(xù)將進行追蹤分析。

綜上所述，高血壓并頸動脈硬化患者辨證加用山楂消脂膠囊，可改善中醫(yī)癥候療效，延緩頸動脈硬化進程、減少心腦血管疾病的發(fā)生，療效確切，且不良反應少，安全性高，具有一定的臨床應用價值。