李 秀, 羅 璨, 李 妍, 吳遠玨, 熊 婷，4△

1華中科技大學同濟醫(yī)學院醫(yī)院護理部,武漢 430030 2華中科技大學同濟醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院營養(yǎng)與食品衛(wèi)生學系,武漢 430030 3華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院臨床營養(yǎng)科,武漢 430022 4廣州醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院營養(yǎng)與食品衛(wèi)生學系,廣州 511436

近年來，由于人們生育觀念的改變、生活環(huán)境的變化和生活壓力的增加等原因使得人工流產(chǎn)或者自然流產(chǎn)的發(fā)生率不斷增加，從而導致越來越多初產(chǎn)孕婦存在多次懷孕的經(jīng)歷。但是無論哪種形式的妊娠驟然終止都是對女性正常生理妊娠過程的非正常阻斷，對婦女的身心健康尤其是生殖功能會帶來一定程度的不良影響。本研究基于同濟出生隊列項目，采用前瞻性隊列研究的方法探討育齡婦女既往孕次對初產(chǎn)孕婦妊娠結(jié)局的影響，為預防不良妊娠結(jié)局的發(fā)生提供參考，也為臨床工作提供指導。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2018年3月至2020年1月參加同濟出生隊列，孕周<16周且有生育意愿并能隨訪至妊娠結(jié)局的孕婦。排除標準：①多胎妊娠、經(jīng)產(chǎn)；②患有嚴重臟器功能障礙或惡性腫瘤等重大疾??；③失訪、異常妊娠、自發(fā)或人工流產(chǎn)、死胎及死產(chǎn)；④孕次、產(chǎn)次及妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)診斷、新生兒出生體重或新生兒出生孕周等資料不完整。本研究已獲得華中科技大學同濟醫(yī)學院倫理委員會批準，所有調(diào)查對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 研究設(shè)計 采用前瞻性出生隊列研究方法，收集研究對象人口學、社會經(jīng)濟學信息和臨床特征資料，并追蹤研究對象妊娠結(jié)局資料。

1.2.2 暴露因素 無既往懷孕史孕婦為非暴露組，有既往懷孕史的孕婦為暴露組。

1.2.3 混雜因素 孕婦孕前體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、身高、年齡、教育水平、家庭月人均收入、孕期增重(gestational weight gains，GWGs)、孕前飲酒、吸煙習慣等。

1.2.4 結(jié)局指標 采用GDM、早產(chǎn)、巨大兒、低出生體重兒(Low birth weight，LBW)、大于胎齡兒(large for gestational age，LGA)、小于胎齡兒(small for gestational age，SGA)等不良妊娠結(jié)局作為結(jié)局指標。GDM診斷參考國際糖尿病與妊娠關(guān)系研究協(xié)會2010年發(fā)布的診斷標準[1]。于孕24～28周期間行2 h口服葡萄糖耐量試驗后，空腹血糖、1 h負荷血糖、2 h負荷血糖的上限值分別為5.1、10.0、8.5 mmol/L，三項指標中任何一個指標達到或超出上限值即被診斷為GDM。早產(chǎn)兒定義為出生孕周<37周的活產(chǎn)嬰兒。SGA和LGA按照出生體重和孕周分類，新生兒出生體重低于同性別、相同孕周的第10百分位數(shù)為SGA，大于第90百分位數(shù)為LGA[2]。按出生體重分類，新生兒出生體重<2500 g為LBW，≥4000 g則診斷為巨大兒。

1.3 質(zhì)量控制

①在調(diào)查問卷設(shè)計階段，由項目專家進行問卷的初步設(shè)計，征求同領(lǐng)域內(nèi)其他專家意見和建議并根據(jù)預調(diào)查反饋的問題進行修訂。對重要的暴露指標和結(jié)局變量均有明確定義和診斷的標準。②資料的收集階段，由預防醫(yī)學相關(guān)專業(yè)的碩士或博士研究生完成。所有研究生均經(jīng)過統(tǒng)一的培訓并考核合格。調(diào)查問卷的每個問題采用統(tǒng)一標準。③問卷的錄入階段,收集的問卷使用Epidata 3.1軟件建立數(shù)據(jù)庫并設(shè)立質(zhì)控程序進行雙人雙錄入，并對錄入的問卷進行一致性檢驗，保證數(shù)據(jù)錄入的準確性；同時通過邏輯校對等手段對數(shù)據(jù)庫進行檢驗，以確保每次錄入的數(shù)據(jù)與原始數(shù)據(jù)一致。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 人群的基本特征

本研究共納入1686名孕婦進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，孕婦民族主要為漢族，占98.0%。孕婦平均年齡為(28.4±3.0)歲，且25～30歲的孕婦1118名，占比66.3%；30～35歲的孕婦356名，占比21.1%；25歲以下孕婦162名，占比僅9.6%；35歲以上孕婦50名，占比3.0%。孕前BMI平均值為(20.9±2.9)kg/m2，其中孕前BMI正常孕婦(18.5～24.0 kg/m2)占68.6%，孕前BMI<18.5 kg/m2孕婦占18.1%，超重以及肥胖(BMI≥24.0 kg/m2)孕婦占13.3%。本調(diào)查人群47.5%孕婦具有本科及以上學歷，大專/職大學歷占32.6%，高中/中專學歷及以下者占19.9%。家庭月人均收入在5000元以下的孕婦占14.2%；10000元及以上的占28.7%。3.3%孕婦懷孕前有吸煙習慣；6.2%孕婦孕前有飲酒習慣。72.8%的孕婦為初次妊娠。

本研究根據(jù)孕婦既往孕次，將調(diào)查對象分為2組(0次和≥1次)，比較基線特征。結(jié)果顯示，兩組人群的年齡、受教育程度、孕前吸煙、飲酒習慣上差異有統(tǒng)計學差異(均P<0.05)。人群的基本特征詳細信息見表1。

表1 研究對象基本特征[n(%)]

2.2 妊娠結(jié)局

本研究人群平均分娩孕周為(39.4±1.4)周，孕婦孕期平均體重增長(15.6±4.9)kg，新生兒平均出生體重(3298.2±443.7)g，其中男性占比51.5%，發(fā)生GDM、早產(chǎn)、LBW、巨大兒、SGA、LGA分別為261、70、64、89、113和185例，發(fā)生率分別為15.5%、4.2%、3.8%、5.3%、6.7%和11.0%。結(jié)果顯示，不同孕次的兩組人群的孕期增重、妊娠周期、新生兒出生身長、性別、GDM、早產(chǎn)、LBW和SGA的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，但是兩組新生兒出生體重和巨大兒、LGA的發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，見表2。

表2 研究對象妊娠結(jié)局特征

2.3 既往孕次對初產(chǎn)孕婦孕期增重、妊娠周期和新生兒出生體重、身長的影響

運用廣義線性模型分析既往孕次對孕期增重、妊娠周期和新生兒出生體重、身長的影響，在單因素和多因素模型中均顯示，既往孕次不會影響孕期增重、妊娠周期和新生兒出生身長(均P>0.05)。但是既往孕次≥1次的孕婦分娩的新生兒體重高于無既往孕史的孕婦(P<0.05)。在調(diào)整孕婦年齡、孕前BMI、受教育程度、家庭經(jīng)濟收入、孕前吸煙習慣、孕前飲酒習慣、孕期體重增加、產(chǎn)次后，既往孕次≥1次的孕婦分娩的新生兒體重增加70.7(95%CI：22.9～118.5)g，差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.004)，見表3。

表3 既往孕次對初產(chǎn)婦妊娠結(jié)局的廣義線性回歸分析

2.4 既往孕次與初產(chǎn)孕婦不良妊娠結(jié)局的關(guān)系

采用Logistic回歸分析既往孕次與GDM、早產(chǎn)、LBW、巨大兒、SGA、LGA等不良妊娠結(jié)局發(fā)生風險的關(guān)系。如表4所示，單因素分析結(jié)果顯示婦女既往孕次是LGA和巨大兒的危險因素，調(diào)整孕婦年齡、孕前BMI、受教育程度、家庭經(jīng)濟收入、孕前吸煙習慣、孕前飲酒習慣、孕期體重增加后發(fā)現(xiàn)既往孕次依然是LGA和巨大兒的危險因素。與既往孕0次的孕婦相比較，既往懷孕≥1次的孕婦發(fā)生巨大兒和LGA的風險分別是1.6(95%CI：1.0～2.6)和1.7(95%CI：1.2～2.4)。但是調(diào)整前后都沒有發(fā)現(xiàn)既往孕次增加對SGA和LBW具有保護作用，也不是GDM和早產(chǎn)的影響因素。

表4 既往孕次對初產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局的Logistic回歸分析

3 討論

本研究基于同濟出生隊列采用前瞻性隊列研究的方法探討了初產(chǎn)婦既往孕次與多個妊娠結(jié)局的關(guān)系。本研究顯示既往孕次與GDM發(fā)生風險無關(guān)。一項納入國內(nèi)外35項研究的Meta分析研究認為有既往孕史是GDM的危險因素[3]，本研究結(jié)論與之不一致。但是上述研究可能由于各文獻來源不同、樣本含量相差也較大，納入的文獻中使用的GDM篩查方法和診斷標準不同以及可能存在文獻選擇偏倚等原因，在一定程度上影響了結(jié)果的準確性，造成較大異質(zhì)性。因此，關(guān)于既往孕次與GDM的關(guān)系還有待更多大樣本人群研究的進一步探索。本研究還發(fā)現(xiàn)既往孕次與早產(chǎn)的發(fā)生風險無關(guān)，這與國內(nèi)外研究結(jié)論基本一致[4]。

本研究顯示，新生兒出生體重隨著婦女既往孕次增加顯著增加[70.7(22.9，118.5)g,P=0.004]。既往研究也表明，隨著孕次增多，新生兒出生體重隨之增加[5-7]，與本研究結(jié)論基本一致。本研究中新生兒平均出生體重為(3298.2±443.7)g，大于全國7大區(qū)域23個省市自治區(qū)共有的63個監(jiān)測點2011～2014年出生的單胎活產(chǎn)兒出生體重[(3232±555)g][8]。GDM、早產(chǎn)、LBW、巨大兒、SGA、LGA的發(fā)生率分別為15.5%、4.2%、3.8%、5.3%、6.7%和11.0%。除SGA外[9]，LGA、LBW及巨大兒發(fā)生率均低于全國平均水平[10-12]。

本研究表明，既往孕次增加會加大LGA和巨大兒的發(fā)生風險，與國內(nèi)外的其他研究結(jié)果一致[7，13-15]。張鈺[6]的研究顯示，孕次≥2次是LBW發(fā)生的保護性因素，而本研究沒有發(fā)現(xiàn)既往孕次增加會降低分娩SGA和LBW的風險，提示婦女既往孕次增加不僅不會降低SGA和LBW的發(fā)生風險還會增加LGA和巨大兒的發(fā)生風險。但是上述研究并沒有調(diào)整產(chǎn)次對結(jié)論的影響。事實上大量研究表明產(chǎn)次是SGA和LBW的保護因素[7，16-18]，而本研究只研究既往孕次對初產(chǎn)婦妊娠結(jié)局的影響，排除了產(chǎn)次的影響，因而造成本研究與上述研究結(jié)論不一致。提示對于有多次妊娠經(jīng)歷孕婦，產(chǎn)前更應(yīng)該充分評估胎兒體重，給予合理的產(chǎn)前營養(yǎng)指導，避免營養(yǎng)過剩，以降低發(fā)生巨大兒和LGA的風險。

本研究發(fā)現(xiàn)，有既往孕史的初產(chǎn)婦其后代出生體重和發(fā)生LGA及巨大兒的風險均較初孕產(chǎn)婦高。其生物學機制可能是有既往孕史的孕婦在以往妊娠期間為促進胎兒生長而引起的一系列生理變化并未完全逆轉(zhuǎn)，為后續(xù)妊娠的建立和發(fā)展打下了一定的生理基礎(chǔ)[19-20]。例如有既往孕史的初產(chǎn)婦負責輸送氧氣和營養(yǎng)子宮胎盤的血流量比沒有妊娠史孕婦更大[21-22]。而且，一些結(jié)構(gòu)因素可能會限制首次懷孕的孕婦子宮容量[23]，而有既往懷孕史的孕婦子宮大小和蛋白質(zhì)含量后續(xù)會增加[20]。

本文采用隊列研究設(shè)計，樣本量較大，能一定程度上較好地驗證暴露與結(jié)局的關(guān)系。不過研究對象來源于參與同濟出生隊列的孕婦，該人群存在受教育程度普遍較高等特征，可能存在一定選擇偏倚，并不能代表所有孕婦的真實情況，因此可能影響研究結(jié)果外推。此外，盡管本研究在分析暴露與結(jié)局關(guān)系時有對研究對象的基線指標進行調(diào)整，但并未考慮在妊娠過程中可能存在的所有其他影響因素。因此，本研究所得結(jié)論未來還需進一步的驗證。

綜上所述，本研究認為既往孕次不會影響初產(chǎn)婦孕期增重、妊娠周期、后代出生身長、GDM和早產(chǎn)的發(fā)生風險，但是既往孕次是初產(chǎn)婦后代出生體重偏高的重要影響因素。相關(guān)部門及臨床工作人員應(yīng)加強對孕產(chǎn)婦孕次等信息的收集與管理，積極探索和消除其他相關(guān)危險因素，有針對性地做好產(chǎn)前保健和健康教育工作，降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。