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        從食欲調(diào)控論針刺干預肥胖的機制*

        2021-12-09 11:57:50楊姝瑞周鈺點王雅媛王文炎梁鳳霞
        關(guān)鍵詞:下丘腦食欲多巴胺

        楊姝瑞, 周鈺點, 王雅媛, 王文炎, 梁鳳霞

        湖北中醫(yī)藥大學針灸骨傷學院,武漢430061

        肥胖是21世紀重大公共健康問題之一。能量攝入過多、運動不足和遺傳易感性是造成肥胖的主要原因。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計,2016年,全世界約有13%的成年人患有肥胖癥,其中男性占11%,女性占15%[1]。在臨床上,肥胖所誘導的慢性輕度炎癥以及胰島素抵抗還大大增加了心臟病、腎病、2型糖尿病和癌癥的發(fā)病率[2-3]。因此,對肥胖癥的防治措施進行研究具有現(xiàn)實意義。

        食欲是機體需要補充營養(yǎng)與熱量的反應,直接影響攝食行為。食欲亢進時,機體能量攝入增加,促使體內(nèi)脂肪堆積,從而誘發(fā)或加重肥胖癥。現(xiàn)有的減肥藥雖然可以抑制旺盛的食欲,卻往往伴隨多種副作用,如引起煩躁、口干等感覺異常,甚至失眠、心率失常、高血壓和精神疾病[4-5]。而減肥手術(shù)盡管是一種治療肥胖癥的可行措施[6],但侵入性較大,術(shù)后易反彈。針刺作為傳統(tǒng)特色療法,能夠調(diào)節(jié)食欲,控制能量攝入,避免藥物及手術(shù)治療的副作用,且患者易接受[7]。因此,為進一步明確針刺通過調(diào)節(jié)食欲從而干預肥胖的機制,筆者對近5年的文獻進行了總結(jié)概括,以期為今后的研究提供理論指導。

        1 食欲與肥胖的相關(guān)性

        能量穩(wěn)態(tài)被饑餓飽足機制調(diào)節(jié),同時下丘腦、迷走神經(jīng)、胃腸道等組織也參與其中。在生理狀態(tài)下,迷走神經(jīng)傳入纖維興奮性較高,能夠及時感知胃體積和激素水平的變化,將飽腹信號傳入中樞,進而介導中樞反射性分泌抑食欲肽從而終止攝食行為。長期能量攝入過多可降低迷走神經(jīng)傳入纖維興奮性,增加神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y,NPY)等促食欲肽表達,和(或)降低抑食欲肽前阿片黑素細胞皮質(zhì)激素(pro-opiomelanocortin,POMC)水平,引起攝食控制機制紊亂,導致能量失衡和體重改變[8-9]。此外,紋狀體、杏仁核、前額葉皮質(zhì)等區(qū)域在獎賞系統(tǒng)水平上對食欲和進食行為的非穩(wěn)態(tài)控制,也與肥胖形成密切相關(guān)[10]。

        1.1 能量攝入過多造成下丘腦食欲控制機制紊亂進而導致肥胖形成

        不同的神經(jīng)細胞群,特別是位于下丘腦弓狀核的神經(jīng)細胞群,能夠感知機體的營養(yǎng)狀態(tài),整合外周激素信號,以調(diào)節(jié)能量攝入。其中,促進食欲的刺鼠相關(guān)蛋白(agouti-related protein,AgRP)-NPY神經(jīng)元和抑制食欲的POMC神經(jīng)元被認為是下丘腦弓狀核中調(diào)控食欲的重要單位。有研究發(fā)現(xiàn),下丘腦弓狀核中75%的POMC神經(jīng)元是γ-氨基丁酸(gamma aminobutyric acid,GABA)能神經(jīng)元,該神經(jīng)元中POMC的表達與下丘腦背內(nèi)側(cè)核(dorsomedial hypothalamic nucleus,DMH)中NPY的水平呈負相關(guān)[11]。能量攝入過多可通過降低POMC和α-促黑素細胞激素(alpha-melanocyte-stimulating hormone,α-MSH)水平,增加AgRP表達,從而破壞攝食控制機制,導致能量平衡紊亂[12]。動物實驗表明,肥胖時,下丘腦尿苷二磷酸(uridine diphosphate,UDP)含量升高,大量UDP通過結(jié)合AgRP神經(jīng)元上的嘌呤能受體6,導致AgRP神經(jīng)元細胞外信號調(diào)節(jié)酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)磷酸化和cFos表達增加進而加劇能量失衡[13]。在煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)補救機制中,肥胖小鼠下丘腦初級神經(jīng)元煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(nicotinamide phosphoribosyltransferase,NAMPT)的增加可能對維持NAD+含量,影響AgRP、POMC及線粒體功能相關(guān)基因的表達,控制胃饑餓素(ghrelin)誘導的食物攝入具有重要意義[14]。另外,能量攝入過多還可促使核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)信號通路介導的小膠質(zhì)細胞炎性激活,誘導下丘腦小膠質(zhì)細胞增生,降低神經(jīng)元對瘦素(leptin)的敏感性,造成食欲增加和脂肪進一步沉積[15]。

        1.2 獎賞回路介導的食欲增強導致肥胖形成

        除新陳代謝需要的進食之外,感官因素和認知因素,如味道、氣味、情感或情緒狀態(tài)等也會引起由饑餓介導的獎賞價值和對食物感知的增加[16]。臨床試驗顯示,健康人島背中葉到內(nèi)側(cè)眶額皮層功能連接的變化與饑餓程度呈正相關(guān),而肥胖者島背中葉到腹側(cè)紋狀體功能連接的變化與饑餓程度呈負相關(guān),提示肥胖個體的進食行為可能在很大程度上受獎賞尋求的引導,而并非來自與身體能量穩(wěn)態(tài)相關(guān)的內(nèi)在感知信息[17]。同時,超重和肥胖者背外側(cè)前額葉皮質(zhì)和腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)之間的功能連接增強,也介導對高熱量食物自上而下的食欲控制[18]。在一項對374名女性的問卷調(diào)查中發(fā)現(xiàn),高度敏感的獎賞回路能夠以暴飲暴食、情緒化飲食和享樂性飲食為基礎導致食物成癮[19],進而誘導肥胖發(fā)生。多巴胺(dopamine,DA)作為一種調(diào)節(jié)情緒的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì),在獎賞系統(tǒng)介導的進食行為調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。研究顯示,對食物的享樂和動機皆與紋狀體結(jié)構(gòu)中多巴胺信號密切相關(guān),紋狀體持續(xù)性多巴胺水平可構(gòu)成一個平均的獎賞期望信號,通過作用于腦內(nèi)多巴胺D1、D2受體,調(diào)節(jié)對獎賞行為的階段性多巴胺能反應[20-21]。

        2 針刺干預食欲治療肥胖癥的機制探討

        采取針刺干預肥胖的方法,可以有效降低2型糖尿病、多囊卵巢綜合征等疾病的發(fā)病率,體現(xiàn)中醫(yī)“治未病”的思想。祖國醫(yī)學認為,食欲與脾胃功能有關(guān),多食可損害脾胃。正如李東垣所言:“脾胃俱旺,則能食而肥;脾胃俱虛,則不能食而瘦,或少食而肥”。又因脾胃居中焦,為氣機之樞紐,且布散水谷精微,二者發(fā)生病變往往影響其他臟腑,或生水濕痰飲,或致氣機郁滯,影響人體健康。針刺作為傳統(tǒng)療法,可通過健脾化痰,和胃化濕以干預肥胖癥,這在一定程度上取決于脾胃對食欲的調(diào)控作用。

        2.1 針刺通過影響食欲信號的產(chǎn)生與傳遞調(diào)節(jié)攝食行為

        現(xiàn)已證實,上調(diào)下丘腦抑食欲肽POMC的蛋白和基因表達、下調(diào)下丘腦促食欲肽AgRP的蛋白和基因表達,是針刺改善能量代謝的中樞機制之一[7]。動物實驗顯示,電針“豐隆”、“中脘”、“關(guān)元”、“足三里”穴,能夠有效上調(diào)肥胖大鼠下丘腦中沉默信息調(diào)節(jié)因子1(silent information regulator,SIRT1)的表達,使其去乙?;饔糜诓骖^狀轉(zhuǎn)錄因子O1,降低NPY基因表達,增加POMC基因表達,從而抑制食欲,減輕體重[22-23]。

        迷走神經(jīng)傳入纖維是信息從腹腔臟器傳遞到下丘腦的主要途徑,在營養(yǎng)攝入后的飽腹感負反饋控制中發(fā)揮重要作用[24]。來自胃腸道的外周激素信號,如leptin、ghrelin、酪酪肽(peptide YY,PYY)等,不僅通過血流作用于下丘腦,還通過迷走神經(jīng)作用于延髓的孤束核。其中,ghrelin通過迷走神經(jīng)拮抗食欲抑制肽的作用,而其他外周肽通過迷走神經(jīng)協(xié)同抑制食欲[25]。長期攝入高熱量食物可降低迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)元的敏感性,改變血漿中的胃腸激素水平,如ghrelin含量升高,leptin、PYY、胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide 1,GLP-1)含量降低。研究表明,耳穴電刺激能夠激活耳迷走神經(jīng)通路,促使白色脂肪組織褐變,降低下丘腦NPY、AgRP的mRNA水平,升高POMC的mRNA表達,從而控制食欲[26]。并且,針刺還可通過提高血清GLP-1的濃度以及小腸GLP-1原基因和GLP-1受體基因的表達,調(diào)節(jié)小腸及下丘腦組織中膽囊收縮素(cholecystokinin,CCK)及CCK A受體的異常分泌,激活Janus激酶2/信號傳導和轉(zhuǎn)錄激活子3信號通路(JAK2/STAT3信號通路)而減輕瘦素抵抗,發(fā)揮抑制胃腸運動和調(diào)控食欲的作用[27-29]。

        2.2 針刺通過影響腸道菌群調(diào)節(jié)食欲

        能量攝入也受到腸道菌群及代謝產(chǎn)物的影響。生理條件下,類桿菌屬、優(yōu)桿菌屬、雙歧桿菌屬等共同作用維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)。作為腸內(nèi)主要代謝產(chǎn)物之一的短鏈脂肪酸(short chain fat acid,SCFA),如乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等,可與游離脂肪酸2(free fatty acid2,F(xiàn)FA2)受體和游離脂肪酸3(FFA3)受體相互作用,調(diào)節(jié)胰島素分泌[30],進而影響糖脂代謝。其中,丁酸鹽能夠抑制下丘腦NPY神經(jīng)元的活動,減弱孤束核和腦干背側(cè)迷走神經(jīng)復合體的神經(jīng)元功能[31];醋酸鹽可以促使GLP-1和PYY等腸道激素分泌,影響食欲和脂肪氧化[32]。但在肥胖狀態(tài)下,腸道中厚壁菌門比例明顯增加,加之脂多糖含量的升高減弱迷走神經(jīng)介導的攝入后反饋,因而更能從食物中獲取能量[33-34]。動物實驗表明,針刺可恢復紊亂的腸道菌群水平,提高大鼠腸道菌群的豐度值及多樣性指數(shù),調(diào)整擬桿菌門和厚壁菌門在微生物群落中的比例,增加雙歧桿菌、乳酸桿菌含量,降低腸桿菌含量[35-36]。

        2.3 針刺通過抑制食物成癮行為調(diào)節(jié)食欲

        食物成癮是一種行為上癮,表現(xiàn)為極其旺盛的食欲,其特征是強迫進食高脂高糖食物。而這些高脂高糖食物又可激活大腦的獎賞回路,包括多巴胺能和內(nèi)源性阿片系統(tǒng),進一步加劇食物成癮。這與藥物、酒精成癮在生物學和心理學上有一定相似性。在一項隨機對照試驗中發(fā)現(xiàn),體重指數(shù)與大腦中調(diào)節(jié)獎賞、食欲和動機的區(qū)域收到巧克力牛奶的預期呈正相關(guān)[37]。電針作為一種在針刺基礎上結(jié)合脈沖電刺激的療法,可以升高前額葉皮質(zhì)和前扣帶回皮質(zhì)中N-乙酰天冬氨酸和膽堿水平,在沖動控制和腦神經(jīng)元保護方面發(fā)揮作用[38]。同時,電針還可降低中腦腹側(cè)被蓋區(qū)、伏隔核、前額葉皮質(zhì)內(nèi)酪氨酸羥化酶和神經(jīng)膠質(zhì)原纖維酸性蛋白質(zhì)的水平,調(diào)節(jié)多巴胺能神經(jīng)元的異常表達[39]。

        3 小結(jié)和展望

        食欲控制中樞和獎賞系統(tǒng)是影響能量攝入的主要部位,針刺可以從多個通路調(diào)節(jié)食欲信號,進而影響攝食行為。但由于腧穴配伍的差異性以及針刺手法的不同,針刺效應也會存在差異,如針刺“中脘”穴可以降低血漿5-羥色胺、5-羥基吲哚乙酸、多巴胺和去甲腎上腺素水平,并刺激NPY的表達[40],而配伍“陰陵泉”、“三陰交”、“足三里”、“豐隆”等穴,卻可降低血清NPY水平[41]。同時,取穴的差異性還可影響腸道菌群豐度,如針刺“足三里”、“中脘”穴使腸道中擬桿菌門豐度升高,變形菌門、放線菌門、厚壁菌門和脫鐵桿菌門豐度降低[42];針刺“天樞”、“大橫”、“足三里”、“上巨虛”等穴使乳酸桿菌和雙歧桿菌豐度上升[43]。這種差異性表明,腧穴配伍影響針刺效應的機制還有待深入挖掘,從而為臨床實踐提供指導。

        此外,雖已證實針刺可以調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)活動、胃腸激素分泌、腸道菌群多樣性以及食物成癮進而干預攝食行為,但目前基于針刺調(diào)控迷走神經(jīng)信號通路和獎賞回路的機制研究仍較少。因此,深入探析這些問題可能是今后研究工作的重點。

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