張麗紅，馬 兵

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 血液內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)在血液系統(tǒng)惡性腫瘤疾病中占10%～15%，是單克隆漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，80%左右的患者伴有多種溶骨性病變，即多發(fā)性骨髓瘤骨病(multiple myeloma bone disease, MMBD)[1-2]。MMBD是通過增強破骨細(xì)胞(osteoclast, OC)活性、抑制成骨細(xì)胞(osteoblast, OB)增殖，從而造成骨重塑過程失衡，產(chǎn)生骨質(zhì)疏松、病理性骨折、高鈣血癥等臨床表現(xiàn)[3]。目前大多數(shù)MMBD患者治療后的生命質(zhì)量及預(yù)后較差，因此尋找可評估病情嚴(yán)重程度、預(yù)測預(yù)后的標(biāo)志物刻不容緩[4]。采用骨代謝標(biāo)志物評估MMBD是近年來的研究熱點，Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(β cross-linked C-telopeptide of typeⅠcollagen，β-CTx)是國際公認(rèn)的骨吸收特異性標(biāo)志物，血清中β-CTx水平可隨OC活性的增強而升高[5]?？咕剖崴嵝粤姿崦?b同工酶(tartrate resistant acid phosphatase 5b，TRACP-5b)主要來源于活化的OC，參與骨吸收過程，可反映溶骨性骨代謝狀況[6]。但臨床上對β-CTx、TRACP-5b與MMBD病情及預(yù)后的關(guān)系的研究尚不充足，故本研究通過檢測MMBD患者血清β-CTx、TRACP-5b水平，分析患者血清β-CTx、TRACP-5b與MMBD病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的關(guān)系，并探討可能影響預(yù)后的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧分析2016年1月-2020年1月醫(yī)院收治的142例MMBD患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)MM符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2015年修訂)》[7]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且按國際分期體系(International Staging System，ISS)[8]分期標(biāo)準(zhǔn)為Ⅰ～Ⅲ期；(2)根據(jù)《多發(fā)性骨髓瘤骨病診治指南》[9]和X線、CT、MR影像學(xué)檢查結(jié)果首次確診為MMBD；(3)具有完整的臨床病歷資料及5年內(nèi)的隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有心、肝、肺等重要器官功能損傷或其他惡性腫瘤；(2)伴有骨關(guān)節(jié)炎、甲狀腺功能亢進(甲亢)及創(chuàng)傷性骨折；(3)入組前1個月內(nèi)接受過激素類、鈣劑、雙磷酸鹽等藥物治療。

1.2方法

1.2.1MMBD嚴(yán)重程度分級及分組 依據(jù)骨病分級[9]將142例患者按病情嚴(yán)重程度分為1、2、3、4級組，其中1級：彌漫性骨質(zhì)疏松；2級：1個解剖學(xué)部位的1個或多個溶骨性損害；3級：2個及以上解剖學(xué)部位的多個溶骨性損害；4級：嚴(yán)重溶骨性損害且伴有病理性骨折。

1.2.2血清β-CTx、TRACP-5b的檢測 于治療前抽取清晨空腹肘靜脈血4 ml于真空管中，室溫下靜置1 h后在3 000 r/min的轉(zhuǎn)速下離心10 min，提取上清并保存于-80 ℃冰箱備用。以酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)檢測血清β-CTx、TRACP-5b水平(試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司)。

1.2.3收集可能影響預(yù)后的相關(guān)資料 收集患者出院后至2021年1月的隨訪資料，中位隨訪時間3年(1～5年)。資料包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、惡性腫瘤家族史、免疫球蛋白分型、ISS分期、MMBD嚴(yán)重程度、骨轉(zhuǎn)移數(shù)目、骨轉(zhuǎn)移部位、溶骨性病變數(shù)量、骨病類型、化療方案、血肌酐、血β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、血清β-CTx、TRACP-5b水平。

2 結(jié) 果

2.1血清β-CTx、TRACP-5b水平比較 血清β-CTx、TRACP-5b水平依據(jù)病情嚴(yán)重程度升高，2級組較1級組升高，3組較2組升高，4組較3組升高(P<0.05)。見表1。

表1 4組血清β-CTx、TRACP-5b水平比較

2.2血清β-CTx、TRACP-5b水平與MMBD嚴(yán)重程度的相關(guān)性 經(jīng)Spearman相關(guān)分析，血清β-CTx與MMBD嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(r=0.753，P<0.05)；血清TRACP-5b與MMBD嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(r=0.627，P<0.05)。見圖1、2。

圖1 血清β-CTx水平與MMBD嚴(yán)重程度的相關(guān)性

圖2 血清TRACP-5b水平與MMBD嚴(yán)重程度的相關(guān)性

2.3可能影響MMBD預(yù)后的相關(guān)因素分析 截至隨訪時間，142例患者中98例生存，44例死亡，分別設(shè)為生存組和死亡組。與生存組比較，死亡組ISS分期Ⅲ期、MMBD嚴(yán)重程度4級、病理性骨折骨病類型占比更高(P<0.05)；死亡組血肌酐、β2-MG、β-CTx及TRACP-5b水平升高(P<0.05)。兩組性別、年齡、BMI、惡性腫瘤家族史、免疫球蛋白分型、骨轉(zhuǎn)移部位、溶骨性病變數(shù)量、化療方案、血肌酐比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 可能影響MMBD患者預(yù)后的相關(guān)因素分析

2.4血清β-CTx、TRACP-5b水平影響患者預(yù)后的截斷值 ROC分析結(jié)果顯示，β-CTx、TRACP-5b影響患者預(yù)后的截斷值為0.69/35.74。見圖3。

2.5血清β-CTx、TRACP-5b水平與患者生存關(guān)系分析 以ROC截斷值為界，血清β-CTx/TRACP-5b水平高于0.69/35.74為高水平，反之為低水平。Kaplan-Meier生存曲線顯示，血清β-CTx高、低水平患者的5年生存率分別為23.46%、48.21%，二者生存曲線比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；血清TRACP-5b高、低水平患者的5年生存率分別為24.92%、43.75%，二者生存曲線比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見圖4、5。

圖4 血清β-CTx高低水平患者生存曲線

圖5 血清TRACP-5b高低水平患者生存曲線

2.6Cox回歸分析影響預(yù)后的相關(guān)因素 骨病類型(病理性骨折)、β-CTx、MMBD嚴(yán)重程度(4級)、ISS分期(Ⅲ期)、TRACP-5b、β2-MG是影響預(yù)后的危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 Cox回歸分析影響預(yù)后的危險因素

3 討 論

MMBD的發(fā)病機制與OC、OB密切相關(guān)，當(dāng)骨髓瘤細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長因子、白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子等OC活化因子時，大量的OC被釋放，使調(diào)節(jié)骨代謝的OB生長受到抑制，減少成骨，打破了骨吸收與骨形成之間的動態(tài)平衡，最終導(dǎo)致MMBD的發(fā)生[10-11]。MM仍是不可治愈的惡性疾病，因此對于病情嚴(yán)重程度不同的患者，根據(jù)其骨代謝標(biāo)志物個體化調(diào)整治療方案是提高療效、改善預(yù)后的關(guān)鍵[12]。目前不乏有關(guān)骨代謝標(biāo)志物的研究，如何選擇對MMBD具有特異性、穩(wěn)定性的骨代謝標(biāo)志物是仍待解決的問題。

在骨重塑過程中，OC降解后產(chǎn)生的骨基質(zhì)成分片段、分泌物及OB釋放出的代謝產(chǎn)物統(tǒng)稱為骨代謝標(biāo)志物，包括骨形成標(biāo)志物和骨吸收標(biāo)志物[13]。Ⅰ型膠原同時存在于骨和軟骨中，占骨基質(zhì)的90%以上，可通過檢測骨代謝標(biāo)志物水平了解Ⅰ型膠原的降解情況[14]。β-CTx是在Ⅰ型膠原降解時產(chǎn)生的，當(dāng)骨吸收增加時，Ⅰ型膠原降解速度加快，β-CTx被釋放進入血液，血清β-CTx水平的升高預(yù)示著骨吸收的增加，血清β-CTx水平的高低可反映短期骨代謝情況[15]。TRAP-5b主要由骨吸收時活化的OC分泌，且TRAP-5b可分泌到細(xì)胞外，血清TRAP-5b的表達水平可直接反映OC活性和骨吸收狀態(tài)[16-17]。有研究顯示，由惡性腫瘤引起的溶骨性損傷患者血清中TRACP-5b明顯升高，TRACP-5b有可能成為癌癥骨轉(zhuǎn)移、溶骨性損傷早期診斷的標(biāo)志物[18]。褚彬等[19]通過對不同級別MM骨病患者的血清進行測定，發(fā)現(xiàn)骨病較重者血清β-CTx水平明顯高于骨病較輕者。許京淑等[20]研究顯示，MMBD患者血清TRAP-5b水平高于無骨病的MM患者，且治療前死亡者的血清TRAP-5b水平較生存者更高。本研究結(jié)果顯示，MMBD患者血清β-CTx、TRACP-5b水平隨病情嚴(yán)重程度等級的增加而升高，Spearman分析顯示，血清β-CTx、TRACP-5b水平均與MMBD病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，說明血清β-CTx及TRACP-5b在一定程度上能反映MMBD的病情嚴(yán)重程度，且與之呈正相關(guān)。

MMBD患者在治療后易產(chǎn)生嚴(yán)重并發(fā)癥，大多患者因感染、多器官衰竭而死，預(yù)后極差，因此評估患者疾病進展程度、及時對預(yù)后做出預(yù)測是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵[21]。在本研究中，142例患者截至隨訪時間生存98例，死亡44例，單因素分析結(jié)果顯示，死亡組ISS Ⅲ期占比、MMBD嚴(yán)重程度4級占比、病理性骨折骨病類型占比、血清β2-MG、β-CTx及TRACP-5b水平較生存組更高。說明除常見的影響預(yù)后的因素外，血清TRACP-5b、β2-MG也可能是影響患者預(yù)后的危險因素。此外，患者血清TRACP-5b、β2-MG高水平與低水平的生存曲線差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義，Cox回歸分析顯示，血清β-CTx、TRACP-5b、β2-MG水平、ISS Ⅲ期、MMBD嚴(yán)重程度4級、病理性骨折骨病類型是影響預(yù)后的危險因素。提示血清TRACP-5b、β2-MG水平與患者預(yù)后關(guān)系密切，二者血清水平的變化可能對患者預(yù)后有預(yù)測作用。

綜上所述，血清β-CTx、TRACP-5b水平與MMBD患者病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且二者與預(yù)后有關(guān)，是影響預(yù)后的危險因素，可為MMBD病情及預(yù)后評估提供參考。