冉 麗，郭志偉，母其文

(1. 川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院 南充市中心醫(yī)院 醫(yī)學(xué)影像科 腦功能康復(fù)與成像研究所，四川 南充 637000; 2. 川北醫(yī)學(xué)院 醫(yī)學(xué)影像學(xué)院, 四川 南充 637000)

隨著人口老齡化的加劇，腦卒中發(fā)病率日益增高。2013年流行病學(xué)研究顯示，我國(guó)卒中發(fā)病率為1114.8/10萬(wàn)，年發(fā)病率為246.8/10萬(wàn)，病死率為114.8/10萬(wàn)[1]。卒中已經(jīng)成為我國(guó)成年人致死、致殘的首位原因[2]。認(rèn)知功能下降是卒中最常見(jiàn)的后遺癥之一。研究顯示卒中后認(rèn)知障礙(post stroke cognitive impairment, PSCI)的發(fā)生率高達(dá)80%，其中1/3可發(fā)展為卒中后癡呆[3]。與運(yùn)動(dòng)障礙相比，PSCI長(zhǎng)期以來(lái)在臨床未能引起足夠重視，但是嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，降低患者生存時(shí)間。因此，對(duì)PSCI的及時(shí)干預(yù)，對(duì)提高患者生活質(zhì)量、延緩向癡呆轉(zhuǎn)換、促進(jìn)全面康復(fù)具有重要意義。

藥物療法、認(rèn)知功能訓(xùn)練等是目前PSCI的主要治療方法，但這些傳統(tǒng)治療方法存在藥物不良反應(yīng)、操作復(fù)雜等缺陷。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)作為一種無(wú)創(chuàng)無(wú)痛、簡(jiǎn)便安全的電生理技術(shù)，已被廣泛用于神經(jīng)、精神疾病的康復(fù)治療中，且已發(fā)現(xiàn)rTMS對(duì)PSCI的療效[4]。然而，由于認(rèn)知功能涉及領(lǐng)域的多類(lèi)別性以及rTMS多參數(shù)的特點(diǎn)，目前報(bào)道關(guān)于rTMS PSCI療效和認(rèn)知類(lèi)別不一，不利于臨床rTMS治療PSCI具體認(rèn)知功能方案的選擇。因此，本文分類(lèi)總結(jié)rTMS對(duì)PSCI的不同認(rèn)知領(lǐng)域的治療現(xiàn)狀，以期為PSCI患者的rTMS臨床治療提供一定參考。

1 PSCI臨床概述

PSCI指患者在卒中發(fā)生后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)認(rèn)知障礙的一種綜合征[5]，強(qiáng)調(diào)卒中與認(rèn)知障礙之間的時(shí)間性與因果關(guān)系。它是血管性認(rèn)知障礙的亞型，是僅次于阿爾茲海默病引起癡呆的第二大病因[6]。PSCI的發(fā)生是腦損傷與神經(jīng)退行性變交替作用的結(jié)果，炎癥反應(yīng)及遺傳因素也參與其中[7]。常見(jiàn)臨床表現(xiàn)：(1)語(yǔ)言功能障礙：發(fā)生率可達(dá)20%[8]，包括構(gòu)音障礙和失語(yǔ)癥；(2)視覺(jué)空間障礙：是患者不能認(rèn)識(shí)到物與物或物與自身空間關(guān)系的總稱(chēng)，單側(cè)空間忽視是其中一種常見(jiàn)表現(xiàn)，表現(xiàn)為不能對(duì)來(lái)自病變對(duì)側(cè)身體的刺激作出定向、反應(yīng)；(3)執(zhí)行功能障礙：患者不能做出計(jì)劃，也不能根據(jù)安排進(jìn)行某一項(xiàng)任務(wù)，是認(rèn)知障礙的首發(fā)表現(xiàn)及核心癥狀[9]；(4)記憶力障礙：不能記住或回憶信息，分為前瞻性記憶和回顧性記憶障礙。此外，PSCI還可能合并其它精神行為異常，比如抑郁淡漠等。Jokinen等[10]對(duì)卒中患者隨訪發(fā)現(xiàn)，83%的患者至少有一項(xiàng)認(rèn)知功能受損而50%的患者存在多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域受損，記憶、視空間和執(zhí)行功能是最常見(jiàn)的受損領(lǐng)域。

2 rTMS簡(jiǎn)介

rTMS是一種非侵入性的腦刺激技術(shù)，通過(guò)放置在頭皮上的線圈產(chǎn)生快速變化的電磁場(chǎng)誘發(fā)感應(yīng)電流作用于大腦皮層，當(dāng)電流強(qiáng)度超過(guò)引起神經(jīng)興奮的閾電流形成閾上刺激引起神經(jīng)細(xì)胞去極化，從而改變神經(jīng)的興奮性產(chǎn)生興奮或者抑制效應(yīng)，達(dá)到調(diào)節(jié)腦功能的作用[11]。rTMS可以提供重復(fù)、連續(xù)的刺激影響靶區(qū)神經(jīng)元及遠(yuǎn)端與刺激部位存在結(jié)構(gòu)、功能連接腦區(qū)的神經(jīng)活動(dòng)。rTMS分為低頻和高頻刺激模式，低頻rTMS(≤1 Hz)抑制神經(jīng)元活動(dòng)降低皮層興奮性，高頻rTMS(>1 Hz)增強(qiáng)皮層興奮性。此外，θ節(jié)律爆發(fā)式刺激模式(theta burst stimulation, TBS)也被證明具有類(lèi)似、持久穩(wěn)定的效應(yīng)。連續(xù)爆發(fā)式刺激(continuous TBS, cTBS)抑制皮層興奮性，間歇爆發(fā)式刺激(intermittent TBS, iTBS)增加皮層興奮性，且有研究證明這兩種模式刺激時(shí)間更短，更方便應(yīng)用于臨床治療[12]。

3 rTMS對(duì)PSCI總體認(rèn)知水平的治療

背外側(cè)前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)是額葉皮質(zhì)-皮質(zhì)下環(huán)路的關(guān)鍵區(qū)域，主要涉及注意、記憶以及情緒等認(rèn)知功能。因此，現(xiàn)在大多選擇DLPFC作為rTMS認(rèn)知治療的靶點(diǎn)。采用病例對(duì)照高頻rTMS(10 Hz, 左側(cè)DLPFC)及隨機(jī)對(duì)照高頻rTMS(5 Hz, 左側(cè)DLPFC)治療PSCI患者，4周后真刺激組蒙特利爾認(rèn)知量表評(píng)分顯著高于治療前且改善大于偽刺激組[13-14]。通過(guò)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)比較5 Hz rTMS，iTBS刺激和偽刺激對(duì)PSCI患者的療效，結(jié)果顯示5 Hz rTMS和iTBS刺激左側(cè)DLPFC均顯著提高患者的神經(jīng)心理量表評(píng)分，療效均優(yōu)于偽刺激組[15]。此外，研究發(fā)現(xiàn)低頻rTMS(1 Hz)對(duì)認(rèn)知功能也有正面改善作用[16]。除上述單側(cè)刺激外，部分研究實(shí)行了雙側(cè)大腦半球聯(lián)合刺激的方案，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合刺激療效比單一治療對(duì)總體認(rèn)知功能的改善更快，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)[17]。但是，并非所有研究均發(fā)現(xiàn)rTMS對(duì)認(rèn)知功能的改善效果。Kim等[18]對(duì)比低頻(1 Hz)、高頻(10 Hz)及偽刺激治療的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，rTMS刺激DLPFC 2周后，3組患者均未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)心理量表的顯著變化，但發(fā)現(xiàn)了rTMS對(duì)情緒有積極效果，對(duì)認(rèn)知功能無(wú)任何可測(cè)量影響。Fisicaro等[19]認(rèn)為rTMS可能只對(duì)特定的認(rèn)知領(lǐng)域產(chǎn)生有益影響，但由于目前研究數(shù)量有限，其臨床意義有待進(jìn)一步驗(yàn)證。大部分研究結(jié)果表明，高頻或低頻rTMS刺激DLPFC區(qū)域可以改善PSCI患者的總體認(rèn)知功能，但未來(lái)仍需要大量研究證實(shí)改善了何種認(rèn)知功能。

4 rTMS對(duì)卒中后語(yǔ)言障礙的治療

大量研究表明生理情況下，認(rèn)知功能的維系依靠雙側(cè)大腦半球的交互抑制作用保持動(dòng)態(tài)平衡，卒中使一側(cè)大腦功能受損，患側(cè)對(duì)健側(cè)的抑制作用減小，健側(cè)興奮性相對(duì)增高，這種平衡的打破不利于認(rèn)知功能康復(fù)。半球競(jìng)爭(zhēng)模型為rTMS治療卒中后語(yǔ)言功能障礙提供理論基礎(chǔ)：利用高頻rTMS刺激患側(cè)提高興奮性或者低頻rTMS刺激健側(cè)降低興奮性，重新恢復(fù)兩側(cè)認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)的平衡。語(yǔ)言功能網(wǎng)絡(luò)由雙側(cè)額下回后部(Broca區(qū))和顳上回后部(Wernicke區(qū))、頂葉下、前額葉及運(yùn)動(dòng)前區(qū)組成。

目前多采用低頻rTMS作用于右側(cè)大腦語(yǔ)言功能區(qū)治療卒中后語(yǔ)言障礙。任彩麗等[20]采用1 Hz rTMS刺激12例卒中后完全性失語(yǔ)患者右側(cè)Wernicke區(qū)，rTMS組治療后3天、3個(gè)月、6個(gè)月語(yǔ)言理解評(píng)分顯著改善。Ilkhani等[21]對(duì)24例卒中后運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)癥患者采用1 Hz刺激右側(cè)Broca區(qū)，患者構(gòu)音障礙改善。顧海萍等[22]將100例卒中后失語(yǔ)患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組實(shí)施語(yǔ)言康復(fù)訓(xùn)練，聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用1 Hz rTMS刺激右側(cè)Wernicke區(qū)，發(fā)現(xiàn)兩組治療后漢語(yǔ)失語(yǔ)成套測(cè)驗(yàn)、失語(yǔ)商、功能性言語(yǔ)溝通能力評(píng)分均較治療前顯著升高，且聯(lián)合組評(píng)分均顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明在語(yǔ)言康復(fù)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合rTMS效果更佳。Hu等[23]將40例卒中后非流暢性失語(yǔ)患者分為高頻組(10 Hz)、低頻組(1 Hz)、對(duì)照組、假刺激組各10例，予以80% MT刺激右側(cè)Broca區(qū)，發(fā)現(xiàn)高頻、低頻刺激均有利于卒中后非流利性失語(yǔ)患者語(yǔ)言功能的恢復(fù)，但在治療后和治療后2個(gè)月，低頻組在自發(fā)性言語(yǔ)、聽(tīng)覺(jué)理解和失語(yǔ)商方面比高頻組有更明顯的改善，提示低頻不僅能快速起效，還能產(chǎn)生長(zhǎng)期效果。部分研究采用高頻rTMS作用于左側(cè)大腦。王甜甜等[24]納入卒中后失語(yǔ)患者24例，用5 Hz rTMS刺激左側(cè)Broca區(qū)，發(fā)現(xiàn)患者視圖命名能力提升。Dammekens等[25]使用10 Hz rTMS刺激卒中后非流暢性失語(yǔ)患者左側(cè)額下回發(fā)現(xiàn)患者命名和理解能力提高，腦電圖發(fā)現(xiàn)治療后雙側(cè)額下回功能連接有所增強(qiáng)，提示rTMS可能通過(guò)改變雙側(cè)大腦功能連接改善失語(yǔ)癥。Khedr等[26]首次將雙半球聯(lián)合刺激結(jié)合，將30例卒中后非流利性失語(yǔ)患者隨機(jī)分為真、偽刺激組，真刺激組每次刺激先予以右側(cè)Broca區(qū)域1 Hz、110% MT，緊接著在左側(cè)Broca區(qū)域予以20 Hz、80% MT，研究發(fā)現(xiàn)真刺激組語(yǔ)言功能較偽刺激組顯著改善，且2個(gè)月后治療效果仍然存在。

因此，基于半球競(jìng)爭(zhēng)模型的兩種刺激模式都有利于改善卒中后語(yǔ)言功能障礙，并且將雙側(cè)半球聯(lián)合刺激的方法或許也具有一定價(jià)值，此外不能忽視與語(yǔ)言功能訓(xùn)練的聯(lián)合治療。Bucur等[27]的一項(xiàng)meta分析發(fā)現(xiàn)rTMS對(duì)失語(yǔ)癥的恢復(fù)有效并可產(chǎn)生持久的效果，但是這種效果是在作為語(yǔ)言訓(xùn)練療法的輔助工具上發(fā)揮的，而不是作為一種單一療法。

5 rTMS對(duì)卒中后視空間障礙的治療

視覺(jué)空間注意力由大腦額頂葉皮層區(qū)域執(zhí)行，目前大多數(shù)rTMS方案是減少過(guò)度活躍的對(duì)側(cè)頂葉皮層(PPC)興奮性。Cha等[28]予以20例卒中忽視患者(實(shí)驗(yàn)組、偽刺激組各10例)1 Hz rTMS刺激右后頂葉區(qū)域，4周后實(shí)驗(yàn)組運(yùn)動(dòng)視覺(jué)感知試驗(yàn)、線等分試驗(yàn)、線段劃銷(xiāo)試驗(yàn)、星形刪除測(cè)試評(píng)分顯著提高且優(yōu)于對(duì)照組。楊初燕等[29]將30例卒中后忽視患者分為試驗(yàn)組和對(duì)照組各15例，兩組除常規(guī)康復(fù)治療外，試驗(yàn)組額外給予右側(cè)頂葉皮層為期10天的10 Hz rTM治療，治療后試驗(yàn)組忽視癥狀好轉(zhuǎn)，fMRI發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組右側(cè)顳上回、額中回、頂上小葉、楔前葉及小腦前葉的興奮性明顯增強(qiáng)，rTMS改善了左側(cè)腦區(qū)較右側(cè)腦區(qū)活躍的情況，使雙側(cè)大腦半球重新達(dá)到了平衡。

θ節(jié)律爆發(fā)刺激模式在視空間忽視治療中可能具有很大價(jià)值，它也許能發(fā)揮比低頻rTMS更強(qiáng)的作用，可以在更短時(shí)間內(nèi)發(fā)揮顯著療效[30]。Nyffeler等[31]在2009年第一次研究了cTBS對(duì)頂葉皮層的影響，他們對(duì)11例右半球卒中所致左側(cè)視覺(jué)忽視患者進(jìn)行治療，治療后左側(cè)視知覺(jué)改善。2019年，Nyffeler等[32]再次納入了60例右半球卒中患者(實(shí)驗(yàn)組30例，對(duì)照組30例)，對(duì)后頂葉皮層進(jìn)行cTBS治療結(jié)果顯示忽視癥狀改善，個(gè)體對(duì)cTBS的反應(yīng)取決于半球間胼胝體連接的完整性，特別是頂葉之間的連接，說(shuō)明在有完整的半球間連接的忽視患者中，刺激PPC顯著改善忽視的恢復(fù)。Fu等[33]研究對(duì)12例卒中后視空間忽視的患者予以左側(cè)頂葉皮層cTBS治療，改善了忽視癥狀，fMRI發(fā)現(xiàn)左頂葉皮層cTBS刺激可引起右側(cè)視覺(jué)空間注意力網(wǎng)絡(luò)靜息態(tài)功能連接的改變。上述在未受影響半球上刺激改善了對(duì)側(cè)忽視癥狀以及功能連接證實(shí)了半球競(jìng)爭(zhēng)模型。有一項(xiàng)研究應(yīng)用了iTBS方案施加于DLPFC，Cao等[34]對(duì)13例卒中后視空間忽視的患者予以iTBS 治療10天，試驗(yàn)組在線等分試驗(yàn)和星形消除試驗(yàn)中改善優(yōu)于對(duì)照組。這項(xiàng)研究在未受損的半球上應(yīng)用興奮性刺激，乍一看似乎與半球競(jìng)爭(zhēng)模型不一致。然而，刺激是在左DLPFC(非PPC)上進(jìn)行的，該區(qū)域的興奮性刺激可能促進(jìn)視空間忽視的代償功能，獨(dú)立于半球間競(jìng)爭(zhēng)模型。

rTMS特別是cTBS模式刺激頂葉皮層有助于改善卒中后視空間忽視癥狀，未來(lái)可以將TBS與功能磁共振結(jié)合，研究治療前后大腦功能的改變從而進(jìn)一步了解機(jī)制。

6 rTMS對(duì)卒中后執(zhí)行功能障礙的治療

鄒淑怡等[35]對(duì)1例腦出血后執(zhí)行功能障礙的患者予以左側(cè)DLPFC、5 Hz的rTMS治療后，患者數(shù)字廣度、定步調(diào)聽(tīng)覺(jué)連續(xù)加法測(cè)驗(yàn)均較前改善。劉遠(yuǎn)文等[36]對(duì)36例卒中后執(zhí)行障礙的患者采用10 Hz刺激左側(cè)DLPFC，4周治療后18例實(shí)驗(yàn)組患者威斯康星卡片分類(lèi)測(cè)驗(yàn)、數(shù)字符號(hào)測(cè)驗(yàn)和數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)均較前好轉(zhuǎn)，且效果優(yōu)于偽刺激組。周婷等[37]選取腦卒中后執(zhí)行功能障礙患者60例，實(shí)驗(yàn)組30例給予1 Hz rTMS刺激健側(cè)額葉，8周后實(shí)驗(yàn)組洛文斯頓作業(yè)療法認(rèn)知評(píng)定量表、額葉功能評(píng)定量表評(píng)分改善均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且結(jié)合MRS發(fā)現(xiàn)觀察組NAA/Cr、Cho/Cr較治療前明顯提高，提示rTMS改善執(zhí)行功能可能是通過(guò)影響腦內(nèi)認(rèn)知相關(guān)的神經(jīng)代謝產(chǎn)物來(lái)實(shí)現(xiàn)的。目前關(guān)于rTMS對(duì)卒中后執(zhí)行功能障礙的研究較少，尚不能說(shuō)明其療效，未來(lái)需要大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

7 rTMS對(duì)卒中后記憶功能障礙的治療

在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，張靖慧等[38]建立腦梗死大鼠模型，治療組用10 Hz刺激大鼠梗死側(cè)大腦，通過(guò)水迷宮實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)rTMS組大鼠逃避潛伏期較對(duì)照組明顯縮短，且患側(cè)海馬白細(xì)胞白介素(IL-1白)表達(dá)增高，說(shuō)明rTMS可改善腦梗大鼠記憶功能，這種改變可能是通過(guò)增加患側(cè)海馬區(qū)白細(xì)胞白介素RNA表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。Lu等[39]將40例卒中后前瞻性記憶障礙患者分為實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組各20例，實(shí)驗(yàn)組予以右側(cè)DLPFC區(qū)1 Hz rTMS刺激，評(píng)估刺激前后外周血腦核苷神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子BDNF濃度及BDNF Val66Met基因多態(tài)性，結(jié)果顯示rTMS刺激后患者Rivermead行為記憶測(cè)試評(píng)分提高，但刺激前后患者BDNF濃度和Val66Met基因型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示rTMS并不是通過(guò)提高BDNF水平改善記憶障礙。周青等[40]將40例卒中后記憶障礙患者分為rTMS組和偽刺激組，rTMS組予以10 Hz刺激雙側(cè)DLPFC，4周后rTMS組Rivermead行為記憶測(cè)試、劍橋前瞻性記憶測(cè)試評(píng)分較偽刺激組分值明顯提高，提示高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺作用于患者雙側(cè)DLPFC對(duì)前瞻性記憶功能障礙具有較好的療效。王聰?shù)萚41]對(duì)60例腦卒中后工作記憶障礙患者(觀察組及對(duì)照組各30例)予以1 Hz刺激健側(cè)額葉，4周后觀察組的數(shù)字倒背、1-back、2-back測(cè)試成績(jī)與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示rTMS可改善腦卒中后工作記憶功能。

8 總結(jié)與展望

PSCI是卒中后常見(jiàn)的表現(xiàn)，具有較高發(fā)病率，涉及執(zhí)行、記憶、語(yǔ)言等多個(gè)領(lǐng)域的損害，對(duì)患者的生活造成影響，其多樣性和異質(zhì)性的表現(xiàn)給康復(fù)帶來(lái)了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。首先，臨床需更加注重神經(jīng)心理診斷，將量表評(píng)估與神經(jīng)影像方法結(jié)合，早期識(shí)別、預(yù)測(cè)PSCI的發(fā)生。另外，及時(shí)干預(yù)也至關(guān)重要，rTMS已成為研究PSCI病理生理學(xué)和先進(jìn)治療的一種有前途的方法，作為一種康復(fù)工具，它建立在大腦半球競(jìng)爭(zhēng)模型的基礎(chǔ)上，采用興奮性和抑制性?xún)煞N方案來(lái)重建大腦半球間的平衡。

通過(guò)綜述發(fā)現(xiàn)rTMS對(duì)卒中后認(rèn)知總體水平及各個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域均有一定的療效，特別是語(yǔ)言以及視空間忽視方面，現(xiàn)在興起的TBS模式也具有很大前景，但目前也存在一些局限性：①如何針對(duì)不同患者選擇精準(zhǔn)治療是當(dāng)前最主要的問(wèn)題，由于患者的臨床表現(xiàn)具有多樣性，且rTMS的效果取決于治療時(shí)間和不同的治療參數(shù)，不是所有患者都能從相同的rTMS方案中獲得同等的效果；②目前仍然缺乏多中心大樣本研究，而且大多數(shù)研究隨訪時(shí)間較短，不利于研究其長(zhǎng)期效應(yīng)；③大多數(shù)研究局限于某個(gè)階段或某個(gè)腦區(qū)，但是PSCI的發(fā)生是一個(gè)涉及雙側(cè)大腦半球動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程，需要充分考慮時(shí)間的變化和雙側(cè)大腦半球的網(wǎng)絡(luò)平衡模式。因此，在未來(lái)的治療中應(yīng)該遵循個(gè)體化原則：①比較不同的rTMS方法和其它康復(fù)手段組合的療效，與藥物、康復(fù)訓(xùn)練相結(jié)合；②比較不同的刺激參數(shù)(刺激的頻率、強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間、療程)，可將雙側(cè)大腦半球的不同刺激模式同步研究；③將神經(jīng)影像與rTMS結(jié)合，有利于研究疾病發(fā)生發(fā)展的病理生理機(jī)制，為治療提供更充足的證據(jù)和指導(dǎo)。