冉 麗，郭志偉，母其文

(1. 川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院 南充市中心醫(yī)院 醫(yī)學(xué)影像科 腦功能康復(fù)與成像研究所，四川 南充 637000; 2. 川北醫(yī)學(xué)院 醫(yī)學(xué)影像學(xué)院, 四川 南充 637000)

隨著人口老齡化的加劇，腦卒中發(fā)病率日益增高。2013年流行病學(xué)研究顯示，我國卒中發(fā)病率為1114.8/10萬，年發(fā)病率為246.8/10萬，病死率為114.8/10萬[1]。卒中已經(jīng)成為我國成年人致死、致殘的首位原因[2]。認(rèn)知功能下降是卒中最常見的后遺癥之一。研究顯示卒中后認(rèn)知障礙(post stroke cognitive impairment, PSCI)的發(fā)生率高達(dá)80%，其中1/3可發(fā)展為卒中后癡呆[3]。與運(yùn)動障礙相比，PSCI長期以來在臨床未能引起足夠重視，但是嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，降低患者生存時間。因此，對PSCI的及時干預(yù)，對提高患者生活質(zhì)量、延緩向癡呆轉(zhuǎn)換、促進(jìn)全面康復(fù)具有重要意義。

藥物療法、認(rèn)知功能訓(xùn)練等是目前PSCI的主要治療方法，但這些傳統(tǒng)治療方法存在藥物不良反應(yīng)、操作復(fù)雜等缺陷。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)作為一種無創(chuàng)無痛、簡便安全的電生理技術(shù)，已被廣泛用于神經(jīng)、精神疾病的康復(fù)治療中，且已發(fā)現(xiàn)rTMS對PSCI的療效[4]。然而，由于認(rèn)知功能涉及領(lǐng)域的多類別性以及rTMS多參數(shù)的特點(diǎn)，目前報(bào)道關(guān)于rTMS PSCI療效和認(rèn)知類別不一，不利于臨床rTMS治療PSCI具體認(rèn)知功能方案的選擇。因此，本文分類總結(jié)rTMS對PSCI的不同認(rèn)知領(lǐng)域的治療現(xiàn)狀，以期為PSCI患者的rTMS臨床治療提供一定參考。

1 PSCI臨床概述

PSCI指患者在卒中發(fā)生后6個月內(nèi)出現(xiàn)認(rèn)知障礙的一種綜合征[5]，強(qiáng)調(diào)卒中與認(rèn)知障礙之間的時間性與因果關(guān)系。它是血管性認(rèn)知障礙的亞型，是僅次于阿爾茲海默病引起癡呆的第二大病因[6]。PSCI的發(fā)生是腦損傷與神經(jīng)退行性變交替作用的結(jié)果，炎癥反應(yīng)及遺傳因素也參與其中[7]。常見臨床表現(xiàn)：(1)語言功能障礙：發(fā)生率可達(dá)20%[8]，包括構(gòu)音障礙和失語癥；(2)視覺空間障礙：是患者不能認(rèn)識到物與物或物與自身空間關(guān)系的總稱，單側(cè)空間忽視是其中一種常見表現(xiàn)，表現(xiàn)為不能對來自病變對側(cè)身體的刺激作出定向、反應(yīng)；(3)執(zhí)行功能障礙：患者不能做出計(jì)劃，也不能根據(jù)安排進(jìn)行某一項(xiàng)任務(wù)，是認(rèn)知障礙的首發(fā)表現(xiàn)及核心癥狀[9]；(4)記憶力障礙：不能記住或回憶信息，分為前瞻性記憶和回顧性記憶障礙。此外，PSCI還可能合并其它精神行為異常，比如抑郁淡漠等。Jokinen等[10]對卒中患者隨訪發(fā)現(xiàn)，83%的患者至少有一項(xiàng)認(rèn)知功能受損而50%的患者存在多個認(rèn)知領(lǐng)域受損，記憶、視空間和執(zhí)行功能是最常見的受損領(lǐng)域。

2 rTMS簡介

rTMS是一種非侵入性的腦刺激技術(shù)，通過放置在頭皮上的線圈產(chǎn)生快速變化的電磁場誘發(fā)感應(yīng)電流作用于大腦皮層，當(dāng)電流強(qiáng)度超過引起神經(jīng)興奮的閾電流形成閾上刺激引起神經(jīng)細(xì)胞去極化，從而改變神經(jīng)的興奮性產(chǎn)生興奮或者抑制效應(yīng)，達(dá)到調(diào)節(jié)腦功能的作用[11]。rTMS可以提供重復(fù)、連續(xù)的刺激影響靶區(qū)神經(jīng)元及遠(yuǎn)端與刺激部位存在結(jié)構(gòu)、功能連接腦區(qū)的神經(jīng)活動。rTMS分為低頻和高頻刺激模式，低頻rTMS(≤1 Hz)抑制神經(jīng)元活動降低皮層興奮性，高頻rTMS(>1 Hz)增強(qiáng)皮層興奮性。此外，θ節(jié)律爆發(fā)式刺激模式(theta burst stimulation, TBS)也被證明具有類似、持久穩(wěn)定的效應(yīng)。連續(xù)爆發(fā)式刺激(continuous TBS, cTBS)抑制皮層興奮性，間歇爆發(fā)式刺激(intermittent TBS, iTBS)增加皮層興奮性，且有研究證明這兩種模式刺激時間更短，更方便應(yīng)用于臨床治療[12]。

3 rTMS對PSCI總體認(rèn)知水平的治療

背外側(cè)前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)是額葉皮質(zhì)-皮質(zhì)下環(huán)路的關(guān)鍵區(qū)域，主要涉及注意、記憶以及情緒等認(rèn)知功能。因此，現(xiàn)在大多選擇DLPFC作為rTMS認(rèn)知治療的靶點(diǎn)。采用病例對照高頻rTMS(10 Hz, 左側(cè)DLPFC)及隨機(jī)對照高頻rTMS(5 Hz, 左側(cè)DLPFC)治療PSCI患者，4周后真刺激組蒙特利爾認(rèn)知量表評分顯著高于治療前且改善大于偽刺激組[13-14]。通過隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)比較5 Hz rTMS，iTBS刺激和偽刺激對PSCI患者的療效，結(jié)果顯示5 Hz rTMS和iTBS刺激左側(cè)DLPFC均顯著提高患者的神經(jīng)心理量表評分，療效均優(yōu)于偽刺激組[15]。此外，研究發(fā)現(xiàn)低頻rTMS(1 Hz)對認(rèn)知功能也有正面改善作用[16]。除上述單側(cè)刺激外，部分研究實(shí)行了雙側(cè)大腦半球聯(lián)合刺激的方案，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合刺激療效比單一治療對總體認(rèn)知功能的改善更快，持續(xù)時間更長[17]。但是，并非所有研究均發(fā)現(xiàn)rTMS對認(rèn)知功能的改善效果。Kim等[18]對比低頻(1 Hz)、高頻(10 Hz)及偽刺激治療的隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，rTMS刺激DLPFC 2周后，3組患者均未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)心理量表的顯著變化，但發(fā)現(xiàn)了rTMS對情緒有積極效果，對認(rèn)知功能無任何可測量影響。Fisicaro等[19]認(rèn)為rTMS可能只對特定的認(rèn)知領(lǐng)域產(chǎn)生有益影響，但由于目前研究數(shù)量有限，其臨床意義有待進(jìn)一步驗(yàn)證。大部分研究結(jié)果表明，高頻或低頻rTMS刺激DLPFC區(qū)域可以改善PSCI患者的總體認(rèn)知功能，但未來仍需要大量研究證實(shí)改善了何種認(rèn)知功能。

4 rTMS對卒中后語言障礙的治療

大量研究表明生理情況下，認(rèn)知功能的維系依靠雙側(cè)大腦半球的交互抑制作用保持動態(tài)平衡，卒中使一側(cè)大腦功能受損，患側(cè)對健側(cè)的抑制作用減小，健側(cè)興奮性相對增高，這種平衡的打破不利于認(rèn)知功能康復(fù)。半球競爭模型為rTMS治療卒中后語言功能障礙提供理論基礎(chǔ)：利用高頻rTMS刺激患側(cè)提高興奮性或者低頻rTMS刺激健側(cè)降低興奮性，重新恢復(fù)兩側(cè)認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)的平衡。語言功能網(wǎng)絡(luò)由雙側(cè)額下回后部(Broca區(qū))和顳上回后部(Wernicke區(qū))、頂葉下、前額葉及運(yùn)動前區(qū)組成。

目前多采用低頻rTMS作用于右側(cè)大腦語言功能區(qū)治療卒中后語言障礙。任彩麗等[20]采用1 Hz rTMS刺激12例卒中后完全性失語患者右側(cè)Wernicke區(qū)，rTMS組治療后3天、3個月、6個月語言理解評分顯著改善。Ilkhani等[21]對24例卒中后運(yùn)動性失語癥患者采用1 Hz刺激右側(cè)Broca區(qū)，患者構(gòu)音障礙改善。顧海萍等[22]將100例卒中后失語患者隨機(jī)分為兩組，對照組實(shí)施語言康復(fù)訓(xùn)練，聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上加用1 Hz rTMS刺激右側(cè)Wernicke區(qū)，發(fā)現(xiàn)兩組治療后漢語失語成套測驗(yàn)、失語商、功能性言語溝通能力評分均較治療前顯著升高，且聯(lián)合組評分均顯著高于對照組，說明在語言康復(fù)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合rTMS效果更佳。Hu等[23]將40例卒中后非流暢性失語患者分為高頻組(10 Hz)、低頻組(1 Hz)、對照組、假刺激組各10例，予以80% MT刺激右側(cè)Broca區(qū)，發(fā)現(xiàn)高頻、低頻刺激均有利于卒中后非流利性失語患者語言功能的恢復(fù)，但在治療后和治療后2個月，低頻組在自發(fā)性言語、聽覺理解和失語商方面比高頻組有更明顯的改善，提示低頻不僅能快速起效，還能產(chǎn)生長期效果。部分研究采用高頻rTMS作用于左側(cè)大腦。王甜甜等[24]納入卒中后失語患者24例，用5 Hz rTMS刺激左側(cè)Broca區(qū)，發(fā)現(xiàn)患者視圖命名能力提升。Dammekens等[25]使用10 Hz rTMS刺激卒中后非流暢性失語患者左側(cè)額下回發(fā)現(xiàn)患者命名和理解能力提高，腦電圖發(fā)現(xiàn)治療后雙側(cè)額下回功能連接有所增強(qiáng)，提示rTMS可能通過改變雙側(cè)大腦功能連接改善失語癥。Khedr等[26]首次將雙半球聯(lián)合刺激結(jié)合，將30例卒中后非流利性失語患者隨機(jī)分為真、偽刺激組，真刺激組每次刺激先予以右側(cè)Broca區(qū)域1 Hz、110% MT，緊接著在左側(cè)Broca區(qū)域予以20 Hz、80% MT，研究發(fā)現(xiàn)真刺激組語言功能較偽刺激組顯著改善，且2個月后治療效果仍然存在。

因此，基于半球競爭模型的兩種刺激模式都有利于改善卒中后語言功能障礙，并且將雙側(cè)半球聯(lián)合刺激的方法或許也具有一定價(jià)值，此外不能忽視與語言功能訓(xùn)練的聯(lián)合治療。Bucur等[27]的一項(xiàng)meta分析發(fā)現(xiàn)rTMS對失語癥的恢復(fù)有效并可產(chǎn)生持久的效果，但是這種效果是在作為語言訓(xùn)練療法的輔助工具上發(fā)揮的，而不是作為一種單一療法。

5 rTMS對卒中后視空間障礙的治療

視覺空間注意力由大腦額頂葉皮層區(qū)域執(zhí)行，目前大多數(shù)rTMS方案是減少過度活躍的對側(cè)頂葉皮層(PPC)興奮性。Cha等[28]予以20例卒中忽視患者(實(shí)驗(yàn)組、偽刺激組各10例)1 Hz rTMS刺激右后頂葉區(qū)域，4周后實(shí)驗(yàn)組運(yùn)動視覺感知試驗(yàn)、線等分試驗(yàn)、線段劃銷試驗(yàn)、星形刪除測試評分顯著提高且優(yōu)于對照組。楊初燕等[29]將30例卒中后忽視患者分為試驗(yàn)組和對照組各15例，兩組除常規(guī)康復(fù)治療外，試驗(yàn)組額外給予右側(cè)頂葉皮層為期10天的10 Hz rTM治療，治療后試驗(yàn)組忽視癥狀好轉(zhuǎn)，fMRI發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組右側(cè)顳上回、額中回、頂上小葉、楔前葉及小腦前葉的興奮性明顯增強(qiáng)，rTMS改善了左側(cè)腦區(qū)較右側(cè)腦區(qū)活躍的情況，使雙側(cè)大腦半球重新達(dá)到了平衡。

θ節(jié)律爆發(fā)刺激模式在視空間忽視治療中可能具有很大價(jià)值，它也許能發(fā)揮比低頻rTMS更強(qiáng)的作用，可以在更短時間內(nèi)發(fā)揮顯著療效[30]。Nyffeler等[31]在2009年第一次研究了cTBS對頂葉皮層的影響，他們對11例右半球卒中所致左側(cè)視覺忽視患者進(jìn)行治療，治療后左側(cè)視知覺改善。2019年，Nyffeler等[32]再次納入了60例右半球卒中患者(實(shí)驗(yàn)組30例，對照組30例)，對后頂葉皮層進(jìn)行cTBS治療結(jié)果顯示忽視癥狀改善，個體對cTBS的反應(yīng)取決于半球間胼胝體連接的完整性，特別是頂葉之間的連接，說明在有完整的半球間連接的忽視患者中，刺激PPC顯著改善忽視的恢復(fù)。Fu等[33]研究對12例卒中后視空間忽視的患者予以左側(cè)頂葉皮層cTBS治療，改善了忽視癥狀，fMRI發(fā)現(xiàn)左頂葉皮層cTBS刺激可引起右側(cè)視覺空間注意力網(wǎng)絡(luò)靜息態(tài)功能連接的改變。上述在未受影響半球上刺激改善了對側(cè)忽視癥狀以及功能連接證實(shí)了半球競爭模型。有一項(xiàng)研究應(yīng)用了iTBS方案施加于DLPFC，Cao等[34]對13例卒中后視空間忽視的患者予以iTBS 治療10天，試驗(yàn)組在線等分試驗(yàn)和星形消除試驗(yàn)中改善優(yōu)于對照組。這項(xiàng)研究在未受損的半球上應(yīng)用興奮性刺激，乍一看似乎與半球競爭模型不一致。然而，刺激是在左DLPFC(非PPC)上進(jìn)行的，該區(qū)域的興奮性刺激可能促進(jìn)視空間忽視的代償功能，獨(dú)立于半球間競爭模型。

rTMS特別是cTBS模式刺激頂葉皮層有助于改善卒中后視空間忽視癥狀，未來可以將TBS與功能磁共振結(jié)合，研究治療前后大腦功能的改變從而進(jìn)一步了解機(jī)制。

6 rTMS對卒中后執(zhí)行功能障礙的治療

鄒淑怡等[35]對1例腦出血后執(zhí)行功能障礙的患者予以左側(cè)DLPFC、5 Hz的rTMS治療后，患者數(shù)字廣度、定步調(diào)聽覺連續(xù)加法測驗(yàn)均較前改善。劉遠(yuǎn)文等[36]對36例卒中后執(zhí)行障礙的患者采用10 Hz刺激左側(cè)DLPFC，4周治療后18例實(shí)驗(yàn)組患者威斯康星卡片分類測驗(yàn)、數(shù)字符號測驗(yàn)和數(shù)字廣度測驗(yàn)均較前好轉(zhuǎn)，且效果優(yōu)于偽刺激組。周婷等[37]選取腦卒中后執(zhí)行功能障礙患者60例，實(shí)驗(yàn)組30例給予1 Hz rTMS刺激健側(cè)額葉，8周后實(shí)驗(yàn)組洛文斯頓作業(yè)療法認(rèn)知評定量表、額葉功能評定量表評分改善均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且結(jié)合MRS發(fā)現(xiàn)觀察組NAA/Cr、Cho/Cr較治療前明顯提高，提示rTMS改善執(zhí)行功能可能是通過影響腦內(nèi)認(rèn)知相關(guān)的神經(jīng)代謝產(chǎn)物來實(shí)現(xiàn)的。目前關(guān)于rTMS對卒中后執(zhí)行功能障礙的研究較少，尚不能說明其療效，未來需要大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

7 rTMS對卒中后記憶功能障礙的治療

在一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)中，張靖慧等[38]建立腦梗死大鼠模型，治療組用10 Hz刺激大鼠梗死側(cè)大腦，通過水迷宮實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)rTMS組大鼠逃避潛伏期較對照組明顯縮短，且患側(cè)海馬白細(xì)胞白介素(IL-1白)表達(dá)增高，說明rTMS可改善腦梗大鼠記憶功能，這種改變可能是通過增加患側(cè)海馬區(qū)白細(xì)胞白介素RNA表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。Lu等[39]將40例卒中后前瞻性記憶障礙患者分為實(shí)驗(yàn)組及對照組各20例，實(shí)驗(yàn)組予以右側(cè)DLPFC區(qū)1 Hz rTMS刺激，評估刺激前后外周血腦核苷神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF濃度及BDNF Val66Met基因多態(tài)性，結(jié)果顯示rTMS刺激后患者Rivermead行為記憶測試評分提高，但刺激前后患者BDNF濃度和Val66Met基因型差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示rTMS并不是通過提高BDNF水平改善記憶障礙。周青等[40]將40例卒中后記憶障礙患者分為rTMS組和偽刺激組，rTMS組予以10 Hz刺激雙側(cè)DLPFC，4周后rTMS組Rivermead行為記憶測試、劍橋前瞻性記憶測試評分較偽刺激組分值明顯提高，提示高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺作用于患者雙側(cè)DLPFC對前瞻性記憶功能障礙具有較好的療效。王聰?shù)萚41]對60例腦卒中后工作記憶障礙患者(觀察組及對照組各30例)予以1 Hz刺激健側(cè)額葉，4周后觀察組的數(shù)字倒背、1-back、2-back測試成績與對照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示rTMS可改善腦卒中后工作記憶功能。

8 總結(jié)與展望

PSCI是卒中后常見的表現(xiàn)，具有較高發(fā)病率，涉及執(zhí)行、記憶、語言等多個領(lǐng)域的損害，對患者的生活造成影響，其多樣性和異質(zhì)性的表現(xiàn)給康復(fù)帶來了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。首先，臨床需更加注重神經(jīng)心理診斷，將量表評估與神經(jīng)影像方法結(jié)合，早期識別、預(yù)測PSCI的發(fā)生。另外，及時干預(yù)也至關(guān)重要，rTMS已成為研究PSCI病理生理學(xué)和先進(jìn)治療的一種有前途的方法，作為一種康復(fù)工具，它建立在大腦半球競爭模型的基礎(chǔ)上，采用興奮性和抑制性兩種方案來重建大腦半球間的平衡。

通過綜述發(fā)現(xiàn)rTMS對卒中后認(rèn)知總體水平及各個認(rèn)知領(lǐng)域均有一定的療效，特別是語言以及視空間忽視方面，現(xiàn)在興起的TBS模式也具有很大前景，但目前也存在一些局限性：①如何針對不同患者選擇精準(zhǔn)治療是當(dāng)前最主要的問題，由于患者的臨床表現(xiàn)具有多樣性，且rTMS的效果取決于治療時間和不同的治療參數(shù)，不是所有患者都能從相同的rTMS方案中獲得同等的效果；②目前仍然缺乏多中心大樣本研究，而且大多數(shù)研究隨訪時間較短，不利于研究其長期效應(yīng)；③大多數(shù)研究局限于某個階段或某個腦區(qū)，但是PSCI的發(fā)生是一個涉及雙側(cè)大腦半球動態(tài)變化的過程，需要充分考慮時間的變化和雙側(cè)大腦半球的網(wǎng)絡(luò)平衡模式。因此，在未來的治療中應(yīng)該遵循個體化原則：①比較不同的rTMS方法和其它康復(fù)手段組合的療效，與藥物、康復(fù)訓(xùn)練相結(jié)合；②比較不同的刺激參數(shù)(刺激的頻率、強(qiáng)度、持續(xù)時間、療程)，可將雙側(cè)大腦半球的不同刺激模式同步研究；③將神經(jīng)影像與rTMS結(jié)合，有利于研究疾病發(fā)生發(fā)展的病理生理機(jī)制，為治療提供更充足的證據(jù)和指導(dǎo)。