沈元元，張 青，陶千山，吳 凡，汪延生，秦 慧，翟志敏，董 毅

安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 血液內(nèi)科，安徽 合肥 230601

淀粉樣變性是由于具有反向β折疊結(jié)構(gòu)的單克隆免疫球蛋白輕鏈沉積在細(xì)胞外基質(zhì)，造成沉積部位器官和組織損傷的一組疾病，常累及心、腎、肝、皮膚、軟組織及神經(jīng)系統(tǒng)等[1-3]。淀粉樣變性臨床發(fā)病率低，診斷困難，誤診率高，多數(shù)患者在確診時(shí)已累及多個(gè)器官或組織，病情嚴(yán)重。對(duì)于確診并伴有靶器官和組織受累的淀粉樣變性患者應(yīng)盡早開(kāi)始治療。其核心為抗?jié){細(xì)胞治療，但目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，臨床上多采用多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)的治療方案，總體預(yù)后較差，中位存活期僅數(shù)月至2年[4-7]。因此，早期診治和病情全面評(píng)估對(duì)于防治淀粉樣變性不可逆的器官組織損傷和延長(zhǎng)總存活時(shí)間至關(guān)重要[8]。本研究通過(guò)回顧性分析安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院自2015年12月至2020年9月收治的12例淀粉樣變性患者的臨床資料，觀(guān)察淀粉樣變性患者的臨床特征、治療效果及預(yù)后?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本組患者12例，其中，男性10例，女性2例；平均年齡(62.5±8.3)歲；原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性(primary light chain amyloidosis，pAL)6例，POEMS綜合征(POEMS syndrome，POEMS)伴發(fā)淀粉樣變性4例，MM伴發(fā)淀粉樣變性2例。所有患者均證實(shí)免疫球蛋白輕鏈為單克隆性，且經(jīng)骨髓、腎、軟組織等器官或組織活檢證實(shí)存在淀粉樣物質(zhì)?；颊呒捌浼覍倬炇鹬橥鈺?shū)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方案 所有患者均采用抗?jié){細(xì)胞治療：?jiǎn)为?dú)使用含蛋白酶體抑制劑(硼替佐米1.0～1.3 mg/m2)方案2例，每療程11 d；單獨(dú)使用含免疫調(diào)節(jié)劑(來(lái)那度胺25.0 mg)方案3例，每療程21 d；聯(lián)合使用蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑方案7例，每療程14 d；部分患者在單獨(dú)使用蛋白酶體抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑方案時(shí)聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺，所有患者均聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素。治療1～10個(gè)療程，平均(4±2)個(gè)療程。

1.3 臨床治療效果和安全性評(píng)估 (1)臨床治療效果評(píng)估包括完全緩解(completeresponse，CR)、非常好的部分緩解(very good partialre sponse，VGPR)、部分緩解(partialre sponse，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)及疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)。CR為輕鏈絕對(duì)值及比值正常，血/尿免疫固定電泳陰性；VGPR為血清受累輕鏈和非受累輕鏈差值下降<40 mg/L；PR為血清受累輕鏈和非受累輕鏈差值下降>50%；SD為不符合CR、VGPR、PR及PD標(biāo)準(zhǔn)；PD為若達(dá)到CR，可檢測(cè)到M蛋白或輕鏈比值異常(輕鏈絕對(duì)值翻倍)，若達(dá)到PR，血M蛋白增加50%至>5 g/L或尿M蛋白增加50%至>200 mg/L(必須出現(xiàn)可見(jiàn)的峰)，輕鏈增加50%至>100 mg/L。(2)安全性評(píng)估包括每個(gè)療程中的血液毒性事件和非血液毒性事件。

有效率=(CR+VGPR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)數(shù)資料以例(百分率)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

12例患者中，單克隆免疫球蛋白輕鏈類(lèi)型λ輕鏈型10例，κ輕鏈型2例；累及心臟12例，累及腎9例，累及神經(jīng)系統(tǒng)9例，累及皮膚4例，累及舌體2例，累及頜下軟組織1例；心臟淀粉樣變性受累程度梅奧分期Ⅰ期2例，Ⅱ期3例，Ⅲ期7例；VGPR 3例(25.0%)，PR 6例(50.0%)，SD 3例(25.0%)，有效率為75.0%(9/12)。見(jiàn)表1。治療期間，10例發(fā)生0～2級(jí)血液毒性事件，2例發(fā)生3～4級(jí)血液毒性事件；7例發(fā)生非血液毒性事件，均為1～2級(jí)。12例患者接受1.0～24.0個(gè)月的隨訪(fǎng)，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為7.5個(gè)月。1例SD患者在病程第2個(gè)月時(shí)因病情進(jìn)展死亡，2例VGPR患者分別在病程第12個(gè)月、第17個(gè)月時(shí)病情進(jìn)展，2年內(nèi)總存活率為91.7%(11/12)。見(jiàn)圖1。

表1 12例患者臨床特征

圖1 Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)

3 討論

淀粉樣變性是由于淀粉樣蛋白沉積引起相應(yīng)部位器官和組織損傷的一組疾病，系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性是臨床常見(jiàn)類(lèi)型，約占所有淀粉樣變性的70%。大部分淀粉樣變性患者為λ輕鏈型男性患者，且在就診時(shí)均有不同程度的靶器官或組織受累，要表現(xiàn)在心臟(75%～80%)、腎(65%)、軟組織(15%)、肝(15%)、神經(jīng)系統(tǒng)(10%)及胃腸道(5%)等[9]。病理組織檢查是確診淀粉樣變性的關(guān)鍵，臨床常用的活檢部位包括腹壁脂肪墊、舌體、骨髓及受累器官(肝、腎、腸道)等，受累器官聯(lián)合骨髓活檢的診斷敏感性高，但不推薦行多個(gè)受累器官活檢，因?yàn)槿菀滓鸶唢L(fēng)險(xiǎn)出血[9-10]。

確診并伴有靶器官或組織受累的淀粉樣變性患者應(yīng)當(dāng)盡早接受全身治療，目的在于通過(guò)清除骨髓內(nèi)克隆性漿細(xì)胞而降低或消除血液循環(huán)內(nèi)的異常輕鏈蛋白，繼而獲得器官緩解。VGPR及以上的高質(zhì)量血液學(xué)緩解是器官緩解的基礎(chǔ)，并可能延長(zhǎng)患者的存活時(shí)間[11-12]。目前，淀粉樣變性的治療主要為抗?jié){細(xì)胞治療，參考MM的治療方案。有研究報(bào)道，蛋白酶體抑制劑硼替佐米治療淀粉樣變性的血液學(xué)緩解率可達(dá)70%，且安全性良好，但淀粉樣變性相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于MM，部分患者需要調(diào)整劑量[6，13]。來(lái)那度胺等免疫調(diào)節(jié)劑的治療方案也表現(xiàn)出較好的治療效果，聯(lián)合使用蛋白酶體抑制劑可進(jìn)一步提高患者血液學(xué)緩解率和器官緩解率，進(jìn)一步提高患者存活率，但長(zhǎng)期存活并不常見(jiàn)[5，13]。此外，大劑量化療后輔以自體造血干細(xì)胞移植治療淀粉樣變性的存活率高于常規(guī)治療[14]，但移植相關(guān)病死率高，死亡原因多為心臟事件[15-16]，因此，自體造血干細(xì)胞移植被認(rèn)為只適合于15%～20%的淀粉樣變性患者[17-18]。本研究中的患者使用的是蛋白酶體抑制劑和/或免疫調(diào)節(jié)劑，因心臟病變等客觀(guān)因素并無(wú)接受自體造血干細(xì)胞移植治療的患者，結(jié)果顯示，有效率為75.0%，但無(wú)CR患者，這提示，患者緩解深度較低；而且，1例SD患者在病程第2個(gè)月時(shí)因病情進(jìn)展死亡，2例VGPR患者分別在病程第12個(gè)月、第17個(gè)月時(shí)病情進(jìn)展，因此，后續(xù)可考慮給予部分患者序貫自體造血干細(xì)胞移植治療。

綜上所述，淀粉樣變性臨床表現(xiàn)多樣，常見(jiàn)于男性λ輕鏈型漿細(xì)胞性疾病患者，多存在心、腎、神經(jīng)系統(tǒng)等廣泛的器官和組織受累，治療緩解深度較低，使用蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑等新藥或可帶來(lái)生存獲益。