中國婦幼保健協(xié)會臨床診斷與實驗醫(yī)學(xué)分會

感染性疾病是兒科常見病、多發(fā)病，嚴重威脅兒童健康，甚至危及生命。全球每年約有1 300萬名兒童因感染性疾病死亡，是導(dǎo)致兒童死亡的第1位原因；據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，肺炎或其他急性呼吸道感染和腹瀉是5歲以下兒童死亡的主要原因[1-2]。嬰幼兒由于機體免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，體液免疫和細胞免疫均未達到成人水平，發(fā)生的感染具有起病急、進展快、變化兇險等特點。因此，早期識別感染、提示感染嚴重程度、明確感染類型，對兒童，特別是嬰幼兒感染性疾病的治療和預(yù)后評估具有重要意義。

目前，白細胞（white blood cell，WBC）計數(shù)和分類、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）等常用的感染初篩指標均對細菌感染具有較好的臨床價值，但超過80%的急性呼吸道感染是由病毒最先引起[3]。血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A，SAA）作為一個敏感的急性時相反應(yīng)蛋白，已被證明對感染性疾病的早期診斷、鑒別診斷、感染嚴重程度判斷及預(yù)后監(jiān)測有較重要的價值，特別在兒科領(lǐng)域，對救治疾病變化較為兇險的低齡患兒有較大的幫助。SAA聯(lián)合CRP檢測，可以早期提示病毒或細菌感染，從而滿足臨床對于兒童感染早期敏感標志物的需求。

中國婦幼保健協(xié)會臨床診斷與實驗醫(yī)學(xué)分會組織臨床和檢驗醫(yī)學(xué)專家，在綜合文獻并結(jié)合臨床研究的基礎(chǔ)上形成本共識，旨在明確SAA單獨和與CRP聯(lián)合檢測在兒童感染性疾病中的臨床意義，為兒童感染性疾病的早期篩查、鑒別診斷、預(yù)后判斷和合理使用抗菌藥物提供科學(xué)、有效的實驗室依據(jù)。

1 SAA簡介

SAA是一種由肝臟分泌的急性時相反應(yīng)蛋白，是組織淀粉樣蛋白A的前體物質(zhì)。1976年，ROSENTHAL等[4]在研究繼發(fā)性淀粉樣變性疾病的過程中，從血清中分離出一種相對分子質(zhì)量約為12 000的蛋白質(zhì)，與先前發(fā)現(xiàn)的相對分子質(zhì)量為8 500的組織淀粉樣蛋白A有相似的免疫原性，他們將其命名為SAA。SAA有4個異構(gòu)體，即SAA1、SAA2、SAA3和SAA4。與急性感染有關(guān)的急性期血清淀粉樣蛋白A（acute serum amyloid A，A-SAA）包括SAA1和SAA2，已被證明是各類炎癥反應(yīng)中重要的活性因子。A-SAA在肝臟內(nèi)主要與高密度脂蛋白（highdensity lipoprotein，HDL）結(jié)合，由血液轉(zhuǎn)運出肝臟，是可在人體血液中被檢測到的SAA。SAA3和SAA4屬于結(jié)構(gòu)型血清淀粉樣蛋白A（constitutive serum amyloid A，C-SAA），在肝臟被合成后幾乎不進入血液系統(tǒng)[5]。本共識所提到的SAA均指A-SAA。

1.1 SAA的生物學(xué)功能

SAA在生物進化過程中高度保守，在機體發(fā)生急性時相反應(yīng)時含量急劇升高，提示SAA可能在急性期應(yīng)答中有一定保護作用，是機體針對病原體侵襲的一道基礎(chǔ)防線[6]。SAA可快速激活和誘導(dǎo)趨化因子，進而趨化單核細胞、中性粒細胞、肥大細胞和T淋巴細胞遷移，作為促炎因子加速機體的炎癥反應(yīng)[7]。近期的研究發(fā)現(xiàn)，SAA能誘導(dǎo)抗炎因子白細胞介素（interleukin，IL）10 、IL-1受體拮抗劑和M2巨噬細胞，以清除凋亡的中性粒細胞，提示SAA在促炎和抗炎過程中具有體內(nèi)調(diào)節(jié)和平衡功能[8]。

1.2 SAA的參考區(qū)間

在正常情況下，SAA在人體血漿中含量極少，基礎(chǔ)水平為1～4 mg/L，急性感染后約5～6 h迅速升高。A-SAA>10 mg/L是人體急性感染的臨界值[9]。在臨床癥狀出現(xiàn)前，患者血液中的SAA水平已經(jīng)開始升高，并快速達到峰值，升高幅度可達正常值的1 000倍；SAA半衰期約為50 min，感染被控制后可迅速恢復(fù)至正常水平[10]。緩慢而小幅升高的SAA與肝炎、自身免疫性疾病、新陳代謝疾病、淀粉樣變性疾病、腫瘤等其他炎癥介導(dǎo)的疾病密切相關(guān)，但這些疾病中SAA水平并不呈現(xiàn)快速、動態(tài)性的升高。目前，尚無明確的各類慢性疾病的SAA臨界值。

2 SAA的檢測方法

目前，我國國家藥品監(jiān)督管理局（the National Medical Products Administration，NMPA）批準上市的國產(chǎn)SAA檢測試劑盒有50余種，絕大多數(shù)方法學(xué)是基于SAA的抗原抗體特異性結(jié)合反應(yīng)，包括膠乳增強透射比濁法、膠體金法、免疫散射比濁法、化學(xué)發(fā)光免疫分析法、熒光免疫層析法等，可用于全血、血清或血漿中SAA的檢測。應(yīng)用最為廣泛的膠乳增強免疫比濁法是將SAA 抗體包被在膠乳顆粒上，與臨床標本中的SAA抗原特異性結(jié)合，形成交聯(lián)微粒，使溶液的散射或透射吸光度（濁度）發(fā)生變化，結(jié)合標準曲線可以定量計算標本中SAA的濃度，該方法具有靈敏度高、操作簡便、線性范圍廣、可用于自動化儀器檢測等優(yōu)點，是目前臨床進行大樣本SAA檢測的常用方法[11]。

在兒童患者群體中，由于標本采集的特殊性，采集靜脈血較為困難，而采集末梢全血相對容易。因此，針對住院患兒，可選擇能兼顧末梢血或全血的特定蛋白分析儀進行SAA的定量檢測，具有重復(fù)性好、自動化程度高、檢測系統(tǒng)穩(wěn)定等優(yōu)點；而針對門、急診患兒，可考慮選擇小型的即時檢測（point-of-care testing，POCT）設(shè)備進行檢測，具有標本采集方便、檢測速度快、成本低等特點。合理使用2種檢測設(shè)備定量分析SAA，能較好地滿足兒童感染性疾病診療的需求。

建議1：對于感染性疾病住院患兒，可采用兼顧末梢血或全血檢測的特定蛋白分析儀定量檢測SAA；對于感染性疾病門、急診患兒，可采用POCT設(shè)備快速檢測SAA；進行動態(tài)監(jiān)測時，建議使用相同類型標本。應(yīng)采用獲得NMPA批準注冊并通過性能驗證的儀器和試劑。

3 SAA在兒童感染性疾病中的臨床價值

3.1 SAA在兒童感染性疾病中的臨床診斷價值

在兒童感染性疾病中，SAA是早期篩查病毒和細菌感染的有效標志物，也是靈敏的動態(tài)監(jiān)測指標，其臨床診斷價值主要體現(xiàn)在以下幾個方面。

3.1.1 兒童病毒感染 兒童感染病毒時，血清SAA水平明顯升高，SAA診斷病毒感染的曲線下面積（area under curve，AUC）為0.916，診斷敏感性為89.7%[12]。在病毒感染急性期，有98%的患兒SAA水平顯著升高[13]，患兒感染腺病毒時SAA平均血清濃度為141 mg/L，感染麻疹病毒時為77 mg/L，感染流感病毒時為63 mg/L，感染副流感病毒時為55 mg/L，感染呼吸道合胞病毒時為31 mg/L。在感染恢復(fù)期，患兒血清SAA水平有所下降，并可迅速恢復(fù)到正常水平[14]。一項針對85例全身性炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）患兒的研究發(fā)現(xiàn)，早期SAA<15 μg/mL，且CRP<50 mg/L對是否合并細菌或病毒感染具有較高的診斷價值，其陰性預(yù)測值為0.92，95%可信區(qū)間為 0.79～1.00[15]。

建議2：在兒童病毒感染性疾病中，早期定量檢測SAA并進行動態(tài)監(jiān)測，可綜合分析疾病的變化趨勢。

3.1.2 兒童流行性感冒 流行性感冒是由流行性感冒病毒感染引起的一種常見的感染性疾病。兒童流行性感冒的臨床癥狀多表現(xiàn)為高熱、畏寒、全身肌肉酸痛、寒戰(zhàn)等，也常出現(xiàn)咽痛、咳嗽和流涕等癥狀。由于患兒臨床癥狀不典型，尤其是嬰幼兒流行性感冒可迅速并發(fā)膿毒癥、感染性休克和呼吸窘迫綜合征等，給患兒生命造成嚴重威脅[16]，因此早診斷、早治療非常重要。有研究發(fā)現(xiàn)，甲型流行性感冒患兒SAA水平的中位數(shù)值為17.0 mg/L（P<0.05），顯著高于正常對照兒童，SAA診斷甲型流行性感冒的AUC為0.905，以10.5 mg /L為診斷界值時，其敏感性和特異性分別為85.5%和96.8%，有較好的診斷價值[17]。另一項研究結(jié)果顯示，甲型流行性感冒患兒SAA為（17.95±4.11） mg/L，明顯高于非甲型流行性感冒患兒[（12.63±2.32）mg /L]（P<0.05），SAA診斷甲型流行性感冒的AUC為 0.908，提示SAA對甲型流行性感冒和非甲型流行性感冒具有一定的鑒別診斷價值[16]。

建議3：SAA對甲型流行性感冒患兒的早期輔助診斷和鑒別診斷均具有較高的價值。

3.1.3 兒童手足口?。╤and-foot-mouth disease，HFMD） HFMD是由腸道病毒EV71 型（enterovirus 71，EV71）、柯薩奇病毒A16型（coxsackievirus A16，CoxA16）等多種腸道病毒感染引起的夏秋季兒科常見傳染病，多屬于自限性疾病，但少數(shù)重癥患兒病情進展快，可出現(xiàn)無菌性腦膜炎、腦干腦炎、腦炎、肺水腫、肺出血、急性弛緩性麻痹和心肌炎等嚴重并發(fā)癥，甚至出現(xiàn)心肺功能衰竭，導(dǎo)致死亡等嚴重后果[18-20]。有研究發(fā)現(xiàn)，SAA對HFMD具有較好的輔助診斷價值，當(dāng)以10.3 mg/L為診斷界值時，其敏感性為91.6%，特異性為96.6%[21]；HFMD患兒SAA水平為（313.90±32.70）mg/L，顯著高于正常對照兒童[（5.98±1.22）mg/L]，是正常對照人群的20～1 000倍，甚至更多；進一步分析發(fā)現(xiàn)，普通型、重型、危重型HFMD患兒SAA水平分別為（187.9±18.2）mg/L、（319.3±29.2）mg/L、（486.4±52.5）mg/L；相關(guān)蛋白組學(xué)和酶聯(lián)免疫吸附試驗研究也發(fā)現(xiàn)，重癥HFMD患兒SAA水平顯著高于對照者，SAA與HFMD的病情發(fā)展密切相關(guān)，且隨著疾病的加重而升高，可能是HFMD加重的潛在預(yù)測指標[21-23]。

建議4：SAA與HFMD病情發(fā)展密切相關(guān)，且含量隨疾病的加重而升高，可能是HFMD加重的潛在預(yù)測指標。對于HFMD患兒，可在疾病的急性期檢測其SAA水平，并進行動態(tài)監(jiān)測，有助于識別重型和危重型HFMD。

3.1.4 新生兒敗血癥 敗血癥是病原體侵入血液循環(huán)，在血液中生長繁殖，產(chǎn)生大量毒素和代謝產(chǎn)物，激活、釋放出炎癥介質(zhì)，從而引起嚴重毒血癥癥狀的全身感染性疾病。敗血癥會嚴重危及新生兒生命安全，新生兒敗血癥患兒SAA水平在疾病早期就顯著升高，對敗血癥的診斷價值明顯高于CRP，SAA和CRP診斷新生兒敗血癥的敏感性分別為96%、30%，特異性分別為95%、98%，陽性預(yù)測值分別為85%、78%，陰性預(yù)測值分別為99%、83%；動態(tài)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，新生兒敗血癥SAA水平的變化與CRP比較，具有上升時間更早、速度更快、幅度更高、恢復(fù)更快等特點[24]。一項系統(tǒng)評價研究結(jié)果顯示，SAA對新生兒敗血癥具有較好的動態(tài)監(jiān)測價值，病程開始和發(fā)病2 d后的陽性預(yù)測值分別為0.67和0.92，陰性預(yù)測值分別為0.97和1.00；SAA診斷新生兒敗血癥的AUC為0.875，當(dāng)以SAA>41.3 mg/L為診斷界值時，對新生兒敗血癥的診斷效率為95.3%，是急性期新生兒敗血癥診斷和預(yù)后隨訪的敏感指標[25-27]。

建議5：SAA可用于新生兒敗血癥的早期輔助診斷和篩查，并可以動態(tài)監(jiān)測疾病進展。

3.1.5 兒童感染性疾病的抗感染治療 在發(fā)生SIRS時，合并細菌感染的患兒SAA水平在0、24、48、72 h時均高于非細菌感染患兒，分別為18.9（12.3～26.2）和11.1（4.3～22.7）、17.8（12.4～31.5）和11.4（7.0～20.5）、14.2（12.7～19.1）和11.6（6.1～21.9）、11.7（8.2～18.9）和7.3（1.2～11.9） mg/L。而對于無細菌感染的患兒，若48 h內(nèi)無其他明顯感染證據(jù)，可安全地停用抗菌藥物，病程可縮短約3.8 d[15]。在新生兒敗血癥患兒的抗感染治療和療效評估中，治療有效患兒SAA水平顯著低于治療無效患兒，由血漿SAA和載脂蛋白CⅡ組合而成的ApoSAA評分系統(tǒng)能有效識別嬰兒的疾病風(fēng)險，可有效指導(dǎo)45%的患兒停止不必要的抗感染治療，并使16%的非敗血癥患兒提前中止抗感染治療，SAA對抗菌藥物停藥策略的陰性預(yù)測值為100%[28-29]。在兒童感染性疾病中，SAA水平升高或降低與疾病的發(fā)展密切關(guān)聯(lián)，可用于指導(dǎo)臨床合理用藥，減少抗菌藥物的濫用。

建議6：在兒童感染性疾病中，SAA水平與感染性疾病的發(fā)展密切關(guān)聯(lián)，當(dāng)SAA持續(xù)降低時，提示細菌感染得到控制，可酌情減少或停用抗菌藥物。

3.1.6 兒童其他感染性疾病 肺炎支原體感染患兒SAA水平會明顯升高，但升高幅度顯著低于細菌或病毒感染患兒；SAA用于輔助診斷肺炎支原體感染的AUC為0.924，而SAA和CRP聯(lián)合檢測的AUC則為0.946[30]。嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2感染的患兒中，只有少數(shù)（20%）SAA水平升高，遠低于成人（70%），可能與兒童感染者無明顯的細胞因子風(fēng)暴有關(guān)[31-32]。SAA在兒童嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2和其他病原體感染中的應(yīng)用價值有待進一步研究。

建議7：SAA作為一種非特異性的炎癥指標，其水平在多種兒童感染性疾病中會升高，但仍需結(jié)合病例資料，進行綜合分析后應(yīng)用于臨床。

3.2 SAA聯(lián)合CRP檢測在兒童感染性疾病中的臨床應(yīng)用價值

SAA水平在病毒或細菌感染性疾病中均顯著升高，而CRP水平在細菌感染性疾病中顯著升高，在病毒感染性疾病中正常或輕度升高[14]?；诖耍琒AA聯(lián)合CRP檢測對疾病的診療價值優(yōu)于SAA或CRP單項檢測[33]。有學(xué)者在對兒童感染性疾病進行研究后發(fā)現(xiàn)，SAA與CRP和WBC聯(lián)合檢測對細菌和病毒感染的判斷正確率分別為92.25%和85.28%[11]。在細菌感染性疾病中，SAA和CRP均明顯升高，且與WBC檢測結(jié)果存在較高的一致性[34]。SAA、CRP、WBC診斷細菌性感染的AUC分別為 0.874、0.967、0.708，3項指標聯(lián)合檢測的AUC為0.993，診斷細菌性感染的敏感性最高[30]。

有研究對SAA/CRP比值進行分析后發(fā)現(xiàn)，細菌感染患兒SAA和CRP呈現(xiàn)同時上升趨勢；但在病毒感染中，SAA升高幅度是CRP的5～11倍，即SAA/CRP比值顯著增高，且與兒童感染性疾病的嚴重程度存在相關(guān)性[14]。一項對334例肺炎、腦膜炎或敗血癥患兒的研究結(jié)果顯示，SAA/CRP比值隨疾病嚴重程度而降低，且存在顯著性差異，死亡患兒SAA/CRP比值[1.9（0.0～8.9）]顯著低于存活患兒[6.8（3.2～13.6）][33]。在兒童病毒感染性疾病的診斷中，SAA/CRP比值的敏感性和特異性均高于SAA或CRP，AUC為0.916[35]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)細菌感染患兒SAA/CRP比值的中位數(shù)為0.95（0.32～1.67），顯著低于正常對照兒童[3.00（1.33～5.56）]；而病毒感染患兒SAA/CRP比值最高可達13.90（7.99～24.32）[36]。SAA和CRP聯(lián)合檢測[37]，并根據(jù)SAA/CRP比值進行監(jiān)測，既可增加兒童感染性疾病的檢出率，也可提高診斷和鑒別診斷效能，為兒童感染性疾病的診斷、治療及預(yù)后評估提供了較好的實驗室依據(jù)。

建議8：在兒童感染性疾病中，SAA聯(lián)合CRP檢測對細菌或病毒感染的早期診斷效能或鑒別診斷價值優(yōu)于單項指標檢測。若SAA和CRP水平均顯著升高，則提示細菌感染可能性大；若SAA水平顯著升高，而CRP水平正常或輕度升高，則提示病毒感染可能性大。

建議9：在兒童感染性疾病中，SAA/CRP比值比SAA或CRP單獨檢測更有差異化的臨床應(yīng)用價值。SAA/CRP比值顯著增高，提示病毒感染可能性大；SAA/CRP比值顯著降低，提示細菌感染可能性大。可能存在病毒感染患兒SAA/CRP比值>正常對照者>細菌感染患兒的情況。見表1。

表1 SAA和CRP對兒童感染性疾病的診斷建議

4 結(jié)語

SAA單獨或聯(lián)合CRP檢測，可彌補目前臨床缺少可早期、快速提示兒童病毒感染初篩指標的不足，有助于早期識別感染類型，合理使用抗菌藥物。由于SAA水平在感染早期快速升高，在疾病恢復(fù)期又迅速下降，兒童感染性疾病過程中動態(tài)監(jiān)測SAA有助于及早發(fā)現(xiàn)嚴重感染，并監(jiān)測治療效果，對于起病急，病程進展快的嬰幼兒感染性疾病的治療有重要的臨床指導(dǎo)作用。SAA檢測的合理使用將在兒童感染性疾病的診斷、鑒別診斷、分層、治療監(jiān)測和預(yù)后評估中發(fā)揮積極的作用。

執(zhí)筆：柯江維、徐錦、冉飛

參與制定（按所在單位拼音首字母排序）：大連兒童醫(yī)院（邊興艷）；丹東市中心醫(yī)院（趙曄）；復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院（徐錦、吳梓文）；復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院（沈芳）；復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院（龔倩）；廣東省佛山市禪城中心醫(yī)院（周杰）；廣州市婦女兒童醫(yī)療中心（楊紅玲）；貴州省人民醫(yī)院（冉飛）；貴陽市婦幼保健院（渠巍）；哈爾濱市兒童醫(yī)院（楊銘華）；杭州市兒童醫(yī)院（吳亦棟）；河南省兒童醫(yī)院（楊俊梅）；河南省婦幼保健院（賈麗婷）；湖南省兒童醫(yī)院（莫麗亞）；湖南省人民醫(yī)院（曹友德）；吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院（艾青）；吉林省四平市中心人民醫(yī)院（鄭宏圖）；江蘇省淮安市婦幼保健院（呂艷關(guān)）；江蘇省泗陽縣人民醫(yī)院（張海燕）；江蘇省宿遷市兒童醫(yī)院（朱丹）；江西省兒童醫(yī)院（柯江維、陳強、劉志強）；閬中市人民醫(yī)院（湯勇）；青島市婦女兒童醫(yī)院（蔣玉紅）；上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（張泓）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院（唐振華、楊海鷗）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心（潘秋輝、李懷遠、程娟）；上海市第八人民醫(yī)院（王蕾）；上海市第四人民醫(yī)院（石毅）；上海市靜安區(qū)市北醫(yī)院（王月妹）；上海市臨床檢驗中心（朱宇清）；上海市浦東新區(qū)周浦醫(yī)院（鄭江花）；上海市長寧區(qū)婦幼保健院（龔波）；首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院（馬麗娟）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬安貞醫(yī)院（袁慧）；四川大學(xué)華西第二醫(yī)院（江詠梅）；同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院（李冬）；襄陽市中心醫(yī)院（李智山）；長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三臨床醫(yī)院（于宏波）；中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院（李云慧）；中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院（蔣瑾瑾、劉善榮）；中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心（劉杰）；中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院（段朝暉）；重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（陳大鵬、李小強）。

所有作者均聲明不存在利益沖突。