王 晶，陳繼軍，黃瑤楠，原曉慶，高 山，高 倩，劉家云

（1.空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗科，陜西 西安 710032；2.空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診科，陜西 西安 710032；3.空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科，陜西 西安 710032）

急性早幼粒細(xì)胞白血?。╝cute promyelocytic leukemia，APL）是一種特殊類型的急性髓細(xì)胞白血病，發(fā)病率為0.23/10萬[1]，其特征性臨床表現(xiàn)為疾病早期即有嚴(yán)重的出血傾向，病情發(fā)展迅速，出血表現(xiàn)多樣，易發(fā)生彌漫性血管內(nèi)凝血（Disseminated intravascular coagulation，DIC），患者常因不同器官出血或栓塞而就診于非血液科，治療失敗的最主要原因是早期致死性出血[2-3]。目前，由于全反式維甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）及砷劑[4-5]的規(guī)范應(yīng)用，APL已成為基本不用通過造血干細(xì)胞移植即可達(dá)到臨床緩解的白血病。因此，APL的早期識別和及時治療對于降低死亡率至關(guān)重要。APL以單側(cè)下肢腫脹為首發(fā)癥狀的病例較為罕見，本文介紹1例此類患者，以提高急診和其他非血液門診對APL的認(rèn)識，為臨床診療提供參考。

1 病例資料

患者，男，60歲，以“左下肢腫痛3 d，加重1 d”入院。于發(fā)病當(dāng)日在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行左下肢深靜脈B超檢查，未發(fā)現(xiàn)血栓形成或血流減慢，1 d前癥狀突然加重。10月19日入院查體發(fā)現(xiàn)左側(cè)小腿腫脹，活動受限，局部皮膚發(fā)紅，皮溫正常，左小腿后側(cè)出現(xiàn)水泡，無潰爛，足背動脈搏動正常。超聲檢查：左下肢動、靜脈未見血流異常。予以輸注血小板、強力抗感染、糾正休克及凝血功能紊亂等對癥治療。當(dāng)日夜晚患者病情進(jìn)一步加重，左下肢腫脹范圍明顯擴大，皮膚表面滲出較多，張力性水泡增加，部分水泡破潰，左下肢多發(fā)皮膚青紫[圖1（a）]，足背動脈搏動減弱。左下肢磁共振成像回報：左下肢肌肉局部軟組織感染明顯，左側(cè)內(nèi)后側(cè)肌群明顯腫脹缺血（圖2）。外周血形態(tài)學(xué)檢查提示幼稚細(xì)胞疑似異常早幼粒細(xì)胞（圖3），胞質(zhì)含有豐富紫色顆粒，核染色質(zhì)較細(xì)致，扭曲折疊，可見奧氏小體和柴捆細(xì)胞。立即予維甲酸20 mg/d誘導(dǎo)分化治療；那曲肝素鈣注射液抗凝治療；積極輸注新鮮冰凍血漿、冷沉淀糾正凝血、輸注血小板提升血小板數(shù)，減少出血風(fēng)險；加強對癥支持治療。10月20日患者病情進(jìn)一步加重，左下肢腫脹、青紫范圍持續(xù)擴大，水泡破潰嚴(yán)重[圖1（b）]，左側(cè)臀部及左側(cè)腰背部腫脹，可見皮膚花斑樣改變，皮溫冰涼，左側(cè)足背動脈明顯減弱，意識清，精神差，左上肢及前胸皮膚出現(xiàn)散在出血點，口腔、唇部出血（圖4）。10月21日01：38，患者病情繼續(xù)加重，意識朦朧狀態(tài)，全身皮膚黏膜出現(xiàn)散在出血點，左下肢、臀部及腰背部腫脹青紫持續(xù)加重，張力性水泡增加，足背動脈未觸及；04：01患者家屬放棄治療，要求出院。出院第2天電話隨訪，患者死亡。本例患者入院首日8：00的生化檢測結(jié)果為：二氧化碳分壓17 mmHg、HCO3－11.5 mmol/L、乳酸7.2 mmol/L、肌酸激酶MB同工酶質(zhì)量>301 mg/mL、肌紅蛋白>3 811 ng/mL、氨基末端B型鈉尿肽原22 937 pg/mL、白細(xì)胞介素6>5 000 pg/mL、降鈣素原36.62 ng/mL；血常規(guī)及血凝項目動態(tài)檢測結(jié)果見表1、表2。

表1 本例患者血常規(guī)動態(tài)監(jiān)測結(jié)果

表2 本例患者血凝指標(biāo)動態(tài)監(jiān)測結(jié)果

圖1 患者左下肢進(jìn)展性腫脹、瘀斑、水泡及破潰

圖2 患者左下肢小腿、大腿肌群及皮下組織廣泛腫脹

圖3 患者外周血涂片中異常早幼粒細(xì)胞（瑞氏染色1 000×）

圖4 患者臍周、眼周、右腿、口唇出血點、瘀斑

2 討論

本例患者入院后主要表現(xiàn)為單側(cè)下肢的腫脹、瘀斑、水泡、破潰以及肌肉的壞死，初入院檢驗回報重度血小板減低、纖溶亢進(jìn)和血液高凝狀態(tài)，肌紅蛋白、白細(xì)胞介素6、降鈣素原極高[6]，因此臨床高度懷疑感染或毒蟲咬傷引起的局部肌肉腫脹壞死，以及嚴(yán)重感染引發(fā)的多器官功能不全和代謝性酸中毒。給予輸注血小板、抗感染等支持治療。由于初次診斷的主要方向為感染，未考慮血液病，因此未能在第一時間關(guān)注白細(xì)胞形態(tài)，便未能做出白血病的診斷。由于沒有原發(fā)病的診斷支持，根據(jù)彌散性血管內(nèi)凝血診斷中國專家共識（2017年版）[7]，患者此時積分僅有6分（≥7診斷為DIC），故未診斷DIC。當(dāng)日 20：30臨床開具“白細(xì)胞形態(tài)”檢查并電話溝通關(guān)注中毒顆粒，遂檢查外周血形態(tài)，發(fā)現(xiàn)異常早幼粒細(xì)胞，更新診斷為：APL；DIC；左下肢感染壞死；代謝性酸中毒。立即予ATRA治療，肝素聯(lián)合血漿、冷沉淀等支持治療。治療后中性粒細(xì)胞數(shù)量即明顯升高，單核細(xì)胞比例下降，表明該患者對ATRA治療敏感，誘導(dǎo)分化治療有效。

該患者首發(fā)癥狀為單側(cè)肌肉腫脹和壞死，可能原因為：（1）患者入院前因骨髓異常增殖發(fā)生過白細(xì)胞淤滯[8]，血管內(nèi)膜損傷，基底膜膠原暴露，引起血小板的黏附、活化、聚集功能增強，血小板聚集導(dǎo)致下肢血管淤滯，缺血壞死加重下肢腫脹；（2）異常早幼粒細(xì)胞表達(dá)2種促凝物，組織因子（tissue factor，TF）和癌癥促凝素（cancer procoagulant，CP）。大量的胞漿顆粒釋放的TF激活了外源性凝血途徑，消耗大量的凝血因子、血小板等，形成廣泛的血栓，造成組織缺血缺氧，進(jìn)而發(fā)生皮下紫癜，肌肉壞死。CP則能激活因子X產(chǎn)生凝血酶而促進(jìn)凝血；（3）不明原因感染引起局部肌肉壞死。該病例首發(fā)癥狀為非血液系統(tǒng)疾病，易引起臨床混淆，延誤治療的寶貴時機。臨床上以心肌梗死、雙目失明、下肢靜脈血栓、椎體骨折、心包積液、腦梗死[9-10]等為首發(fā)疾病的APL案例均有報道，易發(fā)生誤診，因此任何局部疾病均不能輕易排除血液系統(tǒng)疾病。該病例的診斷關(guān)鍵在于上報外周血細(xì)胞形態(tài)給臨床，臨床基于血細(xì)胞形態(tài)學(xué)、凝血異?；蛲庵苎?xì)胞計數(shù)異常而高度疑似APL的患者無需等待確切的熒光原位雜交或分子結(jié)果，即可立即開始全反式維甲酸ATRA治療[11]。

家屬拒絕行骨髓方面的檢查，后在外周血中提取少量白細(xì)胞鑒定出PML-RARA融合基因陽性，診斷為APL。朱慧等[12]建立了微滴式數(shù)字聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)檢測外泌體中PML-RARA融合基因轉(zhuǎn)錄本的方法，為APL的無創(chuàng)檢測提供了可能。該患者下肢的水泡和進(jìn)行性加重的破潰可能存在不明原因的感染，針對這種感染推薦通過宏基因組第二代測序技術(shù)來明確病原[13]，進(jìn)行針對性治療。

綜上所述，本病例提示：（1）APL的發(fā)病表現(xiàn)多樣，任何器官的出血、梗阻均不能排除血液系統(tǒng)疾??；（2）由于單核細(xì)胞在細(xì)胞大小、核酸含量、細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器的復(fù)雜程度上與異常早幼粒細(xì)胞相似，可能被血細(xì)胞分析儀將異常早幼粒誤認(rèn)為單核細(xì)胞，因此應(yīng)重視血細(xì)胞分析儀單核細(xì)胞百分比的異常升高；（3）檢驗人員應(yīng)提高對異常早幼粒細(xì)胞形態(tài)的識別能力，特別是對于急診和初診非血液病患者，一旦發(fā)現(xiàn)立即報告臨床，啟動ATRA治療，對于降低患者早期死亡率意義重大。