權(quán) 衡，朱 婧，廖煥金，伍 均

（1.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200080；2.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院嘉定分院檢驗(yàn)科，上海 201803）

近年來，我國前列腺癌的發(fā)病率逐年攀升，并且病死率明顯高于歐美國家，其主要原因可能與前列腺癌的早期診斷率偏低有關(guān)[1]。目前，我國前列腺癌的初篩方法是血清前列腺特異抗原（prostate-specific antigen，PSA）聯(lián)合直腸指檢，可疑病例采用穿刺活檢診斷[2]。但血清PSA升高不僅與前列腺癌密切相關(guān)，其在前列腺炎、前列腺增生、急性尿潴留等前列腺良性疾病中水平亦可升高[3]；尤其是血清總前列腺特異性抗原（total prostate-specific antigen，t-PSA）水平處于灰區(qū)（4～10 ng/mL）時(shí)，更加難以用于診斷前列腺癌[4]。有研究結(jié)果顯示，在t-PSA處于灰區(qū)的患者中，僅有20%～30%的患者被確診為前列腺癌[5]。由此可見，PSA雖有較好的器官特異性，但對(duì)前列腺癌的診斷效能并不高。雖然前列腺穿刺活檢是前列腺癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但穿刺活檢為有創(chuàng)性操作，有并發(fā)出血、感染的風(fēng)險(xiǎn)，其臨床應(yīng)用受到了一定的限制，因此臨床亟需可用于確定活檢時(shí)機(jī)的更好的血清學(xué)指標(biāo)。有研究結(jié)果顯示，血清前列腺特異性抗原同源異構(gòu)體2（prostate-specific antigen isoform 2，p2PSA）、前列腺特異性抗原同源異構(gòu)體2百分比（prostate-specific antigen isoform 2 percentage，p2PSA%）和前列腺健康指數(shù)（prostate health index，PHI）在前列腺癌與良性前列腺疾病的鑒別診斷中具有較好的臨床價(jià)值[6]。本研究擬探討p2PSA、p2PSA%及PHI在良性、惡性前列腺疾病鑒別診斷中的價(jià)值。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2020年4—7月上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院行經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)前列腺穿刺活檢的男性患者250例，年齡54～87歲，中位年齡68歲。根據(jù)病理結(jié)果分為良性前列腺疾病患者145例（良性前列腺疾病組）和前列腺癌患者105例（前列腺癌組）。綜合文獻(xiàn)[16]結(jié)果及本研究患者的年齡，以65歲作為臨界值，將所有患者分為≤65歲和>65歲2個(gè)年齡段。良性前列腺疾病組中，≤65歲者63例，年齡55～65歲，中位年齡63歲；>65歲者82例，年齡66～87歲，中位年齡73歲。前列腺癌組中，≤65歲者29例，年齡54～65歲，中位年齡63歲；>65歲者76例，年齡66～82歲，中位年齡71歲。各組年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院臨床醫(yī)療技術(shù)倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)（審查受理編號(hào)：2019-N-026），所有對(duì)象均知情同意。

1.2 方法

采集所有患者前列腺穿刺活檢前的清晨空腹靜脈血4 mL，4 h內(nèi)離心分離血清并完成t-PSA及游離前列腺特異性抗原（free prostate-specific antigen，f-PSA）檢測。隨后將剩余的血清樣本保存于-80 ℃，統(tǒng)一檢測p2PSA水平。所有項(xiàng)目均采用UniCel DxI 800全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（美國Beckman Coulter公司）及配套試劑檢測。計(jì)算f-PSA%、p2PSA%和PHI，計(jì)算公式為：f-PSA%（%）=f-PSA/t-PSA×100%，p2PSA%（%）=p2PSA/f-PSA×100%，PHI=p2PSA/f-PSA×（t-PSA）1/2。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Graphpad Prism 7軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。呈正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以±s表示，2個(gè)組之間比較采用t檢驗(yàn)。呈非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（M）[四分位數(shù)（P25～P75）]表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評(píng)估各項(xiàng)指標(biāo)診斷前列腺癌的效能。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 良性前列腺疾病組與前列腺癌組各項(xiàng)指標(biāo)的比較

在≤65歲的患者中，與良性前列腺疾病組比較，前列腺癌組t-PSA、p2PSA、p2PSA%、PHI顯著升高（P<0.01、P<0.001），f-PSA%顯著降低（P<0.001），2個(gè)組之間f-PSA差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 良性前列腺疾病組與前列腺癌組≤65歲患者各項(xiàng)指標(biāo)的比較

在>65歲的患者中，與良性前列腺疾病組比較，前列腺癌組t-PSA、p2PSA、p2PSA%、PHI顯著升高（P<0.001），f-PSA%顯著降低（P<0.001），2個(gè)組之間f-PSA差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表2 良性前列腺疾病組與前列腺癌組>65歲患者各項(xiàng)指標(biāo)的比較 M（P25～P75）

2.2 ≤65歲患者各項(xiàng)指標(biāo)鑒別診斷前列腺癌的效能

ROC曲線分析結(jié)果顯示，在≤65歲的患者中，t-PSA、f-PSA、f-PSA%、p2PSA、p2PSA%、PHI鑒別診斷前列腺癌的曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.687、0.500、0.792、0.815、0.795、0.892。見表3、圖1。

表3 ≤65歲患者各項(xiàng)指標(biāo)鑒別診斷前列腺癌的效能

圖1 ≤65歲患者各項(xiàng)指標(biāo)鑒別診斷前列腺癌的ROC曲線

2.3 >65歲患者各項(xiàng)指標(biāo)鑒別診斷前列腺癌的效能

ROC曲線分析結(jié)果顯示，在>65歲的患者中，t-PSA、f-PSA、f-PSA%、p2PSA、p2PSA%、PHI鑒別診斷前列腺癌的AUC分別為0.748、0.542、0.900、0.780、0.843、0.929。見表4、圖2。

圖2 >65歲患者各項(xiàng)指標(biāo)診斷前列腺癌的ROC曲線

表4 >65歲患者各項(xiàng)指標(biāo)鑒別診斷前列腺癌的效能

3 討論

PSA主要由前列腺上皮細(xì)胞產(chǎn)生，具有較好的組織特異性[7]。前列腺中的PSA可少量滲漏入血，血清PSA水平升高多見于前列腺的病理狀態(tài)，如前列腺炎、良性前列腺增生、前列腺癌。因此，PSA對(duì)前列腺癌的特異性不足，這導(dǎo)致了臨床為避免前列腺癌漏診而采取普遍篩查PSA的方式[8]。即便如此，多個(gè)國家和地區(qū)的前列腺癌診治指南仍然推薦50歲以上男性每年接受例行直腸指檢和血清t-PSA檢測；若有前列腺癌家族史，則推薦檢測年齡提前至45歲[9]。

傳統(tǒng)的血清t-PSA灰區(qū)為4～10 ng/mL，在此區(qū)間內(nèi)穿刺的陽性率較低，這使得前列腺穿刺活檢時(shí)機(jī)的選擇十分困難。即使血清t-PSA水平為10.1～20.0 ng/mL時(shí)，前列腺癌的檢出率與傳統(tǒng)灰區(qū)相比也未顯著提高[10]。近年來，隨著血清t-PSA被列入常規(guī)體檢項(xiàng)目，t-PSA初篩水平為4～10 ng/mL的患者比例逐漸升高，僅以t-PSA>4 ng/mL作為前列腺穿刺指征使65%～75%的PSA升高患者接受了不必要的穿刺[11]。SCHR?DER等[12]的研究結(jié)果顯示，雖然以PSA為基礎(chǔ)的前列腺癌篩查有助于前列腺癌的早期發(fā)現(xiàn)，從而使前列腺癌轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)降低，但前列腺良性疾病患者PSA也可升高，因此PSA診斷前列腺癌的特異性不高。為了彌補(bǔ)PSA的不足，學(xué)者們一直在不斷探索新的生物標(biāo)志物用于指導(dǎo)臨床，以提高前列腺穿刺的準(zhǔn)確率。f-PSA%作為基礎(chǔ)指標(biāo)，在早期提高了PSA對(duì)前列腺癌診斷的準(zhǔn)確性，但是依然不能滿足臨床需求。近年來，PSA的一些同源異構(gòu)體先后被發(fā)現(xiàn)，其中p2PSA被認(rèn)為具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。PSA前體又稱[-7]proPSA，在蛋白酶水解其N端7個(gè)氨基酸組成的前導(dǎo)肽后可形成氨基酸數(shù)量不一的截短形式，其中在血清中可被檢測到的有[-2]proPSA（即p2PSA）、[-4]proPSA、[-5/-7]proPSA，而[-4]proPSA和[-5/-7]proPSA可進(jìn)一步裂解為[-2]proPSA。[-2]proPSA裂解速度極其緩慢，是最穩(wěn)定的PSA前體物質(zhì)，其在前列腺癌組織和前列腺癌患者血清中的水平會(huì)明顯升高。proPSA/f-PSA比值和基于p2PSA、f-PSA檢測結(jié)果建立的PHI作為擴(kuò)展指標(biāo)，經(jīng)過十幾年的研究和應(yīng)用，已得到臨床的認(rèn)可。相對(duì)于t-PSA和直腸指檢，p2PSA及其衍生指標(biāo)對(duì)可疑前列腺癌患者首次穿刺活檢結(jié)果的預(yù)測能力更好，可顯著提高對(duì)前列腺癌發(fā)生和惡性程度判斷的準(zhǔn)確性，臨床應(yīng)用價(jià)值較高[13-14]。

國外大數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，男性前列腺癌發(fā)病率以63歲為分界點(diǎn)，>63歲者前列腺癌發(fā)病率顯著升高[15]。本研究納入的250例前列腺疾病患者的中位年齡為68歲，綜合文獻(xiàn)[15]結(jié)果及本研究入選對(duì)象的年齡，以65歲為年齡的臨界值。國外有學(xué)者因過度診療對(duì)實(shí)際非癌患者的長期侵害，建議不將PSA作為前列腺癌的腫瘤標(biāo)志物[16]。本研究結(jié)果顯示，無論是>65歲患者，還是≤65歲患者，前列腺癌組除f-PSA外的其他指標(biāo)均高于良性前列腺疾病組（P<0.05）。這說明傳統(tǒng)的t-PSA、f-PSA%在良性、惡性前列腺疾病的鑒別診斷中有較大的價(jià)值，這2項(xiàng)指標(biāo)目前仍是臨床醫(yī)生診斷前列腺疾病時(shí)重要的參考指標(biāo)。

在≤65歲和>65歲2個(gè)年齡段中，PHI診斷前列腺癌的效能均最高，AUC分別為0.892、0.929。當(dāng)患者年齡≤65歲時(shí)，PHI、p2PSA、p2PSA%的診斷效能均高于傳統(tǒng)的t-PSA、f-PSA%，與文獻(xiàn)報(bào)道[13-14]一致。當(dāng)患者年齡>65歲時(shí)，f-PSA%的診斷效能高于p2PSA、p2PSA%，AUC為0.900。對(duì)比各項(xiàng)指標(biāo)在≤65歲患者與>65歲患者中的診斷效能，可以發(fā)現(xiàn)，僅有f-PSA%的AUC變化超過0.1，其他指標(biāo)在這2個(gè)年齡段中的診斷效能均較為穩(wěn)定，這提示在不同年齡段中，f-PSA%診斷前列腺癌的效能有一定的差異。這與國外研究在未按年齡對(duì)患者分組的前提下得出的結(jié)論[13-14]不符。各項(xiàng)指標(biāo)在鑒別診斷良性、惡性前列腺疾病中的最佳運(yùn)用年齡段還需進(jìn)一步研究。

綜上所述，新型前列腺癌標(biāo)志物PHI、p2PSA、p2PSA%，尤其是PHI，可以為臨床提供更為精準(zhǔn)的參考，以提高對(duì)良性、惡性前列腺疾病的鑒別診斷能力，減少不必要的穿刺活檢。對(duì)于>65歲的患者而言，f-PSA%仍是良好的良性、惡性前列腺疾病鑒別診斷指標(biāo)，建議臨床在運(yùn)用前列腺癌標(biāo)志物時(shí)應(yīng)結(jié)合患者年齡進(jìn)行綜合分析。