莫偉釗 張思偉 齊 萌

廣東省中醫(yī)院 廣東廣州 510120

股骨頭壞死(osteonecrosis of the femoral head，ONFH)是股骨頭血供受損或中斷，導致骨細胞及骨髓成分部分死亡，隨后骨組織發(fā)生壞死與修復，股骨頭結構發(fā)生改變并塌陷，引起髖關節(jié)疼痛及功能障礙的疾病。X線、CT、常規(guī)MRI為ONFH最常用的影像檢查手段，但X線、CT出現(xiàn)陽性征象時多數(shù)處于Ⅱ-Ⅲ期，延誤治療；常規(guī)MRI檢查可以發(fā)現(xiàn)Ⅰ期患者，但對0期患者無法檢測，大量研究表明0期患者其股骨頭已經出現(xiàn)病理組織學損害，fMRI可以無創(chuàng)的檢測活體股骨頭缺血缺氧等代謝功能信息，診斷超早期ONFH。早期有效治療可以得到最好的治療效果，有動物研究[1]也證明，進行有效的早期干預，股骨頭骨骺的早期缺血可以逆轉，避免股骨頭壞死的發(fā)生；國內外研究發(fā)現(xiàn)[2-3]，患者出現(xiàn)早期癥狀后未行有效治療，已發(fā)生缺血壞死的股骨頭大多數(shù)在3年內會出現(xiàn)股骨頭塌陷，一旦進入股骨頭塌陷階段，80%以上的患者被迫選擇人工全髖關節(jié)置換術。而盡可能早的正確診斷又是其中的首要關鍵因素。本文主要就fMRI在超早期ONFH診斷研究近況進行綜述。

1 股骨頭壞死的分期與診斷現(xiàn)狀

ONFH分期以1992年國際骨循環(huán)學會(ARCO)制定的5分期應用最為廣泛。分期標準如下：0期：活檢病理顯示骨壞死，X線、CT、常規(guī)MRI檢測正常，0期也就是超早期[4]，為有害因素的介入(外傷、激素、酒精等)至發(fā)生Ⅰ期的間隔期。Ⅰ期：CT檢查顯示股骨頭骨小梁模糊，伴有輕度骨質疏松病變；MRI顯示股骨負重區(qū)域斑狀長T1、長T2信號。Ⅱ期：CT顯示股骨頭伴局部骨質疏松，可見小斑狀低密度區(qū)及囊變，MRI檢查顯示線樣特征；Ⅲ期：CT、MRI主要表現(xiàn)為股骨頭承重區(qū)局部囊變、“新月征”、關節(jié)面塌陷；Ⅳ期：CT、MRI顯示股骨頭出現(xiàn)變扁、囊變，關節(jié)面塌陷、硬化，關節(jié)間隙狹窄等骨性關節(jié)炎征象。2019年ARCO對ONFH分期進行改良,取消了0期分期,將Ⅰ和Ⅱ期分為塌陷前病變,Ⅲ期細化為早、晚期,X線片出現(xiàn)關節(jié)間隙變窄、髖臼增生硬化和關節(jié)破壞的骨關節(jié)炎歸入Ⅳ期。國內著名專家學者[5]認為這種改良可謂化繁為簡,卻沒能執(zhí)簡馭繁,對ONFH的預后判斷和治療指導的效果與意義有待驗證。ONFH是臨床骨科常見難治性骨壞死性疾病，據研究報告[6]我國非創(chuàng)傷性ONFH患者累計已高達812萬，患者數(shù)量龐大。當前臨床對ONFH診斷也不容樂觀，ONFH的誤診率高達40.8%[7]。很多患者首診時已經處于ONFH的Ⅱ期，甚至是Ⅲ期，即使仍處于屬于早期的Ⅱ期階段，相當一部分患者股骨頭的壞死指數(shù)已經超過53%，而股骨頭壞死指數(shù)53%是預測股骨頭壞死塌陷的臨界值[8]。目前，X線、CT與常規(guī)MRI是最常用的影像檢查方式。X線經濟簡便，但對早期ONFH敏感性及準確性不高，國內X線評價[10]Ⅱ期ONFH的敏感性、特異性、陽性預測值(PPV)和陰性預測值(NPV)分別僅有81.8%、66.7%、62.5%、75.0%；CT與常規(guī)MRI[10]對Ⅰ、Ⅱ期ONFH診斷特異性分別為76.23%、89.07%，準確性分別為73.95%、87.69%，敏感性分別為73.24%、88.59%。X線、CT、常規(guī)MRI為ONFH最常用的檢查方式，X線對ONFH診斷特異性、敏感性、準確性均最低，且有輻射；CT的特異性、敏感性、準確性較X線好，但輻射及費用較X線大很多；常規(guī)MRI特異性、敏感性、準確性最好且無輻射，有著獨到優(yōu)勢，是ONFH診斷的金標準[11]，但對O期OFNH常規(guī)MRI仍然無法檢出，仍存在延誤早期診斷與治療的可能。

2 病因、臨床表現(xiàn)及體征

引起ONFH的危險因素包括直接因素及間接因素。ONFH的病因多達60余種，長時間或大劑量服用皮質類固醇激素、乙醇中毒及髖關節(jié)創(chuàng)傷是ONFH的最主要三大常見病因[12-13]，非創(chuàng)傷性股骨頭壞死以激素性股骨頭壞死(steroid-induced osteonecrosis of the femoral head,SONFH)最為常見，過度肥胖、大量吸煙、高血脂、懷孕等為非創(chuàng)傷性ONFH風險因素。

ONFH早期大多數(shù)無臨床癥狀，或癥狀輕微，常常表現(xiàn)為隱痛、鈍痛，以髖部、臀部或腹股溝區(qū)疼痛為主，偶爾可伴有膝關節(jié)疼痛。體格檢查：髖關節(jié)內旋疼痛、活動受限，后期可伴有髖臀部、大腿上段肌肉萎縮，患側下肢跛行、短縮等。

3 組織病理學特點

根據血液供應改變的不同，非創(chuàng)傷性ONFH的組織病理學異常分成三個階段——早期、中期、晚期。早期為靜脈瘀滯期，股骨頭小靜脈出現(xiàn)血栓并擴張，周圍間質水腫，并靜脈竇充血，血液回流受阻導致骨內靜脈淤滯和高壓，部分細胞壞死，小梁骨內空骨陷窩的比例大于50%，鄰近骨小梁受累及。中期為動脈缺血期，血栓形成進一步加劇，該階段動脈受累亦出現(xiàn)血栓，疊加骨內高壓導致動靜脈狹窄，動脈供血不足而發(fā)生缺血；在此階段，可見軟骨下骨折，壞死區(qū)增大，部分骨質囊變，局部股骨頭塌陷，隨后壞死的骨組織修復，可見新生的毛細血管、纖維組織在壞死區(qū)形成肉芽組織。晚期是動脈閉塞期，動脈管壁內皮增生，動脈壁結構破壞嚴重，管腔明顯縮小，而最終完全閉塞，股骨頭骨質塌陷的范圍擴大、程度加深，繼發(fā)髖關節(jié)骨關節(jié)炎。

創(chuàng)傷性ONFH在剛受傷時股骨頭就可出現(xiàn)與中期(動脈缺血期)相似的組織學改變，這時動、靜脈血運就出現(xiàn)受阻或中斷情況，在病理上已經進入動脈缺血狀態(tài)，最終可發(fā)展到晚期。

4 超早期ONFH的MRI診斷研究

4.1 彌散加權磁共振成像(diffusion weighted magnetic resonance imaging,DWI)及體素內不相干運動擴散加權成像(intra -voxel incoherent motion diffusion weighted imaging,IVIM-DWI)

水分子在組織結構中不斷而隨機改變運動方向與位置，該現(xiàn)象稱之為擴散，其速度可用擴散系數(shù)(D值)來標識，單位為mm2/s。MR圖像不能區(qū)分諸多原因(原子間相互作用、熱梯度等)引起的信號衰減，故用表觀擴散系數(shù)(ADC值)來代替D值，反映組織中水分子運動特性[14]。水分子在不同的組織中擴散系數(shù)不同，在不同的生理、病理狀態(tài)下，組織的結構、微環(huán)境發(fā)生改變，其水分子擴散運動亦隨之發(fā)生改變，通過DWI成像技術就可以評估組織器官的病理生理狀態(tài)。閔紅巍等人研究[15]發(fā)現(xiàn)在股骨頭壞死的超早期,股骨頭ADC值升高，而常規(guī)MRI尚未有異常信號改變,認為在診斷ONFH超早期具有潛在的應用前景。董越[16]的研究也表明MR-DWI顯示股骨頭壞死的區(qū)域較為清晰，檢出ONFH較常規(guī)序列敏感，ADC值對于區(qū)分辨別正常及病變區(qū)域，對于指導ONFH分期有一定價值。孫金俠[17]采用DWI序列，并聯(lián)合骨生化、病理組織學檢查對兔SONFH模型進行研究，認為TRACP-5b、BGP指標對SONFH超早期診斷具有參考價值；ADC值升高可反映超早期SONFH的發(fā)生及發(fā)展，為臨床提供有價值的無創(chuàng)診斷信息。目前，DWI是唯一無創(chuàng)檢測活體組織中水分子擴散運動的理想方法，在神經系統(tǒng)疾病得到廣泛應用，技術成熟，設備要求不高，但在骨關節(jié)系統(tǒng)的研究及應用較少。

IVIM-DWI是在DWI基礎上發(fā)展起來的一種fMRI成像技術。Le Bihan等[18]1986年首次提出DWI的體素內不相干運動理論，即DWI反映的是體素內水分子的運動狀態(tài)；在活體組織中，DWI測得的水分子運動不但包括水分子布朗運動，還受微循環(huán)灌注的影響。IVIM指數(shù)模型可分為雙指數(shù)模型和單指數(shù)模型，IVIM雙指數(shù)模型分析DWI信號衰減與b值的關系更加全面，更受研究者歡迎，其模型公式為：Sb/S0=(1-f)×exp(-b×D)+f×exp[-b×(D*+D)]，其中Sb代表b取某個b值(b≠0)的信號強度,S0代表b取值為0時的信號強度；b值為擴散梯度敏感因子，單位為s/mm2；D為體素內單純水分子擴散，是真擴散系數(shù)，單位為mm2/s；D*指體素內微循環(huán)灌注相關的擴散效應，是偽擴散系數(shù)，單位為mm2/s；f是灌注分數(shù)，指體素內微循環(huán)相關的擴散占總體擴散的百分率，與毛細血管血容量有關。采用多個不同加權的b值進行DWI成像掃描，通過雙指數(shù)模型擬合算法可以得到IVIM參數(shù)D值、D*值和f值。低b值(<200 s/mm2)時信號衰減反映的是組織器官微循環(huán)灌注情況，而高b值(≥200 s/mm2)時反映的是活體組織水分子擴散信息[19]，研究證實[20]IVIM雙指數(shù)模型相對單指數(shù)模型而言，更能表達組織器官內真實的擴散運動情況，并能將擴散和微循環(huán)灌注分離并量化。韓曉蕊[21]利用磁共振IDEAL-IQ聯(lián)合IVIM-DWI定量成像技術，可分別無創(chuàng)地測量激素性股骨頭壞死塌陷前期脂肪含量與局部微循環(huán)，發(fā)現(xiàn)股骨頭壞死ARCO Ⅲ期早期的脂肪含量最高，而局部微循環(huán)最少，且ONFH脂肪含量隨著ARCO分期的增長而增長，而局部微循環(huán)則隨著ARCO分期的増長呈現(xiàn)減少的趨勢。激素性股骨頭壞死脂肪含量與局部微循環(huán)呈負相關。股骨頭壞死者其對側正常股骨頭脂肪含量較正常人升高，局部微循環(huán)較壞死股骨頭升高，提示股骨頭壞死者其對側正常股骨頭的生理指標(尤指脂肪)的改變，發(fā)生在壞死發(fā)生形態(tài)學改變之前，事實已經進入壞死的超早期。DWI灌注成分的生理基礎復雜，有一定的不確定性，而為了獲得穩(wěn)定而準確的計算結果，并且由于灌注效應主要在于小b值(100～200 mm2/s)，因此在小b值區(qū)間內需要采集更多數(shù)據，通常實際應用超過10個，以保證計算的準確性。

4.2 動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)

ASL技術是一種反映組織血流灌注的fMRI成像技術，Williams等[22]1992年首創(chuàng)了基礎ASL技術，將動脈血中可自由彌散的水質子作為內源性示蹤劑，并用反轉脈沖標記，再將標記前后采集的圖像進行“減影”，測算灌注加權的血流量，從而獲得組織器官的灌注情況。根據標記脈沖不同，ASL分為連續(xù)式標記(continuous ASL,CASL)與脈沖式標記(pulsed ASL,PASL)，以此基礎發(fā)展的偽連續(xù)式標記(pseudo-continuous ASL,PCASL)。CASL成像范圍大，但對設備要求高，且標記時間較長，臨床應用較少。PCASL技術利用一系列間隔較短的射頻脈沖模擬在CASL序列中連續(xù)的射頻脈沖，能實現(xiàn)磁化矢量在流動狀態(tài)下的絕熱反轉效應[23]，且無需采用額外的頸動脈標記線圈和需長時間射頻的射頻放大器，設備要求相對簡單，操作簡便，PCASL還具有更高的標記效率與信噪比[24]。根據采集方式不同，ASL又可分為2D、3D、4D ASL，2D采集需先進行層間編碼(激發(fā)某一選定層面)，再通過其它2個方向的梯度進行空間定位，3D射頻脈沖則激發(fā)所有目標區(qū)域，再通3個方向的梯度進行空間定位，3D采集無需選層，掃描范圍更大，并能克服2D ASL信噪比(signal noise ratio，SNR)、時間和空間分辨率較低的缺點，更具優(yōu)勢，3D結合多時相還可以做4D ASL。Xing等[25]利用ASL及DCE-MRI成像技術對比研究，發(fā)現(xiàn)志愿者腰椎ASL掃描得到的組織血流量(tissue blood flow,TBF)與DCE-MRI定量灌注參數(shù)呈正相關，認為ASL評估骨髓血流灌注具有很大價值。與多b值IVIM-DWI雙指數(shù)模型磁共振技術一樣，ASL是一種完全無創(chuàng)、無需造影劑的灌注成像方法，可以獲知組織器官血流灌注情況，重復性良好，該技術已經在神經系統(tǒng)、腎臟的研究取得了很多成果，在骨骼系統(tǒng)研究不多，尚在探索階段，但具有巨大的優(yōu)勢和潛力。

4.3 血氧水平依賴磁共振成像(blood oxygen level dependent magnetic resonance imaging，BOLD-MRI)

BOLD-MRI使用血液中的氧合血紅蛋白、脫氧血紅蛋白作為內源性對比劑，是通過檢測組織器官內氧合血紅蛋白、脫氧血紅蛋白比例的變化測定其血氧水平。血液中的脫氧血紅蛋白具有順磁性，能縮短T2或T2*值，而氧合血紅蛋白相反，具有輕度反順磁性，能延長T2或T2*值，二者均能影響組織T2WI及T2*WI信號強度，氧合血紅蛋白與脫氧血紅蛋白的比例決定了組織中的信號強度，其比例越高，信號強度越強，此為“BOLD”效應。BOLD成像技術能夠通過測定深部臟器的氧合狀態(tài)，反映器官組織的功能狀態(tài)[26]。李競的研究[27]表明BOLD-MRI可以反映早期股骨頭缺血改變，認為判斷超早期股骨頭缺血壞死有一定的臨床價值。與傳統(tǒng)的MRI技術相比，BOLD-MRI在超早期檢測SONFH方面具有顯著優(yōu)勢，并且它是在類固醇治療后檢測和評估SONFH的可行的非侵入性工具[28]。BOLD-MRI是目前唯一能夠檢測活體組織缺氧程度的的影像檢查技術，具有無創(chuàng)傷性、不需對比劑的優(yōu)點，具有很大應用前景。

4.4 其他技術

4.4.1 短反轉時間反轉恢復(short T1 inversion recovery STIR)序列STIR主要用于T2WI脂肪抑制，STIR對場強依賴性低，骨髓腔內含有大量脂肪，其信號被抑制，去除脂肪信號的干擾，病變區(qū)域信號顯示敏感且清晰，所以骨關節(jié)系統(tǒng)STIR序列成像技術得到了廣泛的應用。陳昆濤[29]制作兔激素性股骨頭壞死模型，造模后2周開始實驗組股骨頭出現(xiàn)異常病理改變，主要表現(xiàn)為空骨陷窩增多，骨髓脂肪細胞肥大、血竇出血。造模3周后股骨頭磁共振STIR序列開始出現(xiàn)點片狀高信號。該研究認為磁共振成像STIR序列是超早期診斷股骨頭壞死的敏感檢查方法。STIR序列為常用脂肪抑制技術之一，STIR序列成像技術硬件設備要求不高，在骨肌關節(jié)系統(tǒng)已廣泛應用，但對ONFH超早期診斷研究不多，仍有待進一步驗證。

4.4.3 動態(tài)增強 MRI (dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)是比較安全無創(chuàng)的成像方式，需從靜脈推注對比劑，MRI動態(tài)掃描獲得對比劑在組織器官內早中期分布特點，并根據動態(tài)信號強度的變化繪制時間-信號強度曲線，可半定量及定量、定性評估各組織器官的血流灌注情況，在基礎研究及臨床研究開展較為廣泛。馬偉麗等[31]利用磁共振動態(tài)增強研究評估ONFH高危人群股骨頭微循環(huán)灌注的變化及正常人群股骨頭內血流灌注，發(fā)現(xiàn)ONFH高?；颊弑日Ｈ斯晒穷^血流灌注明顯減低，正常人群中股骨頭負重區(qū)與非負重區(qū)血流灌注具有異質性，負重區(qū)血流灌注較多；此外，高危人群股骨頭血流灌注量小于健康人，灌注時間較正常股骨頭長，存在血流瘀滯現(xiàn)象。因此認為DCE-MRI可在ONFH超早期做出診斷，指導臨床早期治療，減少股骨頭壞死的發(fā)生。DCE-MRI技術成熟，屬于無創(chuàng)檢查，但需要注射對比劑，有發(fā)生過敏反應、腎功能損害等風險，在一定程度上限制其應用。

4.4.4 核醫(yī)學 有研究[32]發(fā)現(xiàn)18F-NaF PET/CT對兔SONFH能早期定量和定性診斷，可以定量診斷“超早期”股骨頭壞死，優(yōu)于常規(guī)MRI檢查。核醫(yī)學PET/CT檢查價格昂貴，技術條件要求高，需要提前準備放射性藥物且有較大輻射，并存在倫理等難題，開展困難，但若作為機遇性成人ONFH超早期診斷仍具有一定的研究價值。

5 總結與展望

fMRI可檢測活體股骨頭代謝功能信息，具有無創(chuàng)、無輻射、無需對比劑等無可比擬的優(yōu)點，可定量、定性檢測股骨頭微循環(huán)、血氧情況，較常規(guī)MRI能更早發(fā)現(xiàn)股骨頭缺血缺氧信息，其中以雙指數(shù)模型IVIM-DWI、ASL、BOLD成像技術最有發(fā)展?jié)摿?，多種成像技術、多模態(tài)成像以及影像組學等技術手段可以獲得更多的組織病理信息，可望作為ONFH超早期診斷研究的有力工具。同時，ONFH的治療方法很多，有研究表明[33-34]干細胞、中醫(yī)藥等對ONFH的治療極具潛力，對其療效的評估與量化，fMRI也將大有用武之地。但fMRI成像技術尚未成熟，未形成掃描規(guī)范，總體上仍處于探索研究階段，有待臨床醫(yī)師、影像科醫(yī)師進一步深入研究。