陳林 汪希珂

(貴州省人民院兒科心血管病區(qū)，貴州 貴陽 550002)

糖原貯積癥II型(GSDII)，又稱Pompe病，該病是由于溶酶體內(nèi)的酸性α-葡萄糖苷酶(GAA)基因缺陷引起[1]，是少見的常染色體隱性遺傳病。由于GAA基因突變，溶酶體內(nèi)GAA缺失或含量顯著降低，導(dǎo)致糖原不能被降解而在骨骼肌、心肌及平滑肌等細(xì)胞的溶酶體中沉積，溶酶體腫脹、細(xì)胞破壞及臟器功能的損害，從而引發(fā)肌肉無力、心肌肥大、心功能不全等一系列臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者可因呼吸循環(huán)衰竭而死亡[2]。本文通過對(duì)1例以新生兒期心律失常為主要表現(xiàn)起病的Pompe病病例進(jìn)行臨床分析和文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期加強(qiáng)臨床對(duì)Pompe的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)。

1 病歷資料

患兒，男性，出生后30 d，因“心率增快10+d”第一次于我院新生兒科住院治療。入院時(shí)查體：體溫36.8℃，脈搏155次/分，呼吸45次/分，血壓85/48 mmHg，SPO295%；神清，反應(yīng)可，口唇紅潤，肺部查體無特殊。心率155次/分，律齊，心音有力，各瓣膜未聞及雜音。肝脾未捫及腫大，腸鳴音正常。四肢肌力、肌張力正常，原始反射可引出。期間完善血常規(guī)未見明顯異常，肌鈣蛋白、肝腎功能、電解質(zhì)未見明顯異常。乳酸脫氫酶未見異常。肌酸激酶同工酶40 U/L。BNP 275.60 pg/mL。心電圖提示竇性心律，房性早搏，ST段壓低。24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖提示：竇性心律，頻發(fā)房早，陣發(fā)性房性心動(dòng)過速。超聲心動(dòng)圖提示：卵圓孔未閉。予維生素C、果糖二磷酸鈉口服液營養(yǎng)心肌，普羅帕酮抗心律失常治療，經(jīng)治療后，患兒心率維持在正常范圍，予出院，出院后繼續(xù)口服普羅帕酮片治療。

1周后，患兒因“心率增快”第二次入院。入院查體：體溫36.7℃，脈搏170次/分，呼吸32次/分，血壓85/52 mmHg，SPO295%。神清，反應(yīng)可，顏面、眼瞼無浮腫，口唇紅潤。咽充血，頸軟，雙肺呼吸音粗，可聞及明顯濕性啰音，心率170次/分，律齊，心音有力，各瓣膜區(qū)未聞及雜音。腹部查體無特殊。四肢肌力及肌張力正常，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。入院后心電圖提示：竇性心律，陣發(fā)性房性心動(dòng)過速。多次查血常規(guī)除血小板增高外，余未見明顯異常。多次查血生化提示谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、B-型腦利鈉肽(BNP)逐漸波動(dòng)上升(見表1)。超聲心動(dòng)圖：心臟心態(tài)結(jié)構(gòu)及瓣膜形態(tài)活動(dòng)未見明顯異常，左室收縮功能測(cè)值正常。入院予美托洛爾降低心室率，果糖二磷酸鈉營養(yǎng)心肌，還原性谷胱甘肽保肝，氫氯噻嗪、螺內(nèi)酯減輕循環(huán)負(fù)荷等治療后，患兒心率逐漸恢復(fù)并保持在正常范圍，多次心電圖均提示竇性心律、ST段壓低。但病程中出現(xiàn)咳嗽，胸部CT提示雙肺滲出，痰培養(yǎng)檢出肺炎克雷伯桿菌、金黃色葡萄球菌，同時(shí)考慮合并真菌感染，經(jīng)積極抗感染治療后，肺部啰音吸收，治愈出院。出院后繼續(xù)口服美托洛爾治療，門診隨診。

患兒口服藥物治療過程中，逐漸出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、呼吸急促、不喜活動(dòng)等心功能不全表現(xiàn)。1個(gè)月后，患兒因“咳嗽、氣促1+周”第三次入院。入院時(shí)查體：體溫36.3℃，呼吸50次/分，脈搏150次/分，SPO295%。神清，精神稍差，面色口唇稍青紫，呼吸急促。雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音。心界擴(kuò)大，心律150次/分，律齊，心音有力，心前區(qū)可聞及II級(jí)收縮期雜音。腹軟，肝脾未捫及腫大，腸鳴音正常。四肢肌力、肌張力降低，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。入院后血常規(guī)提示血小板702×109/L，余未見異常。血生化：谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、BNP均較前明顯增高(見表1)。心電圖提示雙室增大，ST-T段異常。超聲心動(dòng)圖：室間隔最厚處9 mm，左室側(cè)壁厚度約6.5 mm，心尖部厚約6 mm，致左室流出道狹窄，左室流出道內(nèi)徑4 mm，SAM征陽性；多普勒檢測(cè)：左室流出道前向血流加速，速度約3.4 m/S，峰值壓差約45 mmHg，三尖瓣微量反流，二尖瓣少量反流；左鎖骨上窩切面降主動(dòng)脈旁探及一下行靜脈頻譜；提示左室壁肥厚，左室流出道中度狹窄，二尖瓣輕度返流，永存左位上腔靜脈，左室舒張功能正常。心臟MRI示：左心室稍增大，舒張末期左心室腔為41 mm×22 mm，右房、右室不大，室間隔增厚約10 mm；電影MRI顯示：二尖瓣中度反流，左室流出道狹窄；大血管情況：中心肺動(dòng)脈增寬；射血分?jǐn)?shù)68.7%；符合肥厚型心肌病，二尖瓣中度反流，左室心肌質(zhì)量增加，輕度肺動(dòng)脈高壓。根據(jù)患兒病史，為進(jìn)一步明確診斷，完善患兒及父母基因檢測(cè)，結(jié)果回示：發(fā)現(xiàn)患兒GAA基因存在2個(gè)位點(diǎn)雙重雜合錯(cuò)義突變[c.1082C>T(p.P361L)(圖1)和c.1942G>A(p.G648S)(圖2)]。經(jīng)家系驗(yàn)證分析，c.1082C>T(p.P361L)患兒父親該位點(diǎn)無變異，患兒母親該位點(diǎn)雜合變異，c.1942G>A(p.G648S)患兒父親該位點(diǎn)雜合變異，患兒母親該位點(diǎn)無變異。將患兒、患兒父親、患兒母親的干血片進(jìn)行GAA酶活性分析，結(jié)果回示：患兒2.9 nM-punch*h，患兒父親33.7 nM-punch*h，患兒母親32.2 nM-punch*h(參考值：23.5～144.4 nM-punch*h)，患兒GAA酶活性明顯降低，患兒父親及母親GAA酶活性正常，進(jìn)一步驗(yàn)證了基因檢測(cè)結(jié)果。

表1 患兒血生化指標(biāo)變化情況

圖1 患兒GAA基因測(cè)序結(jié)果c.1802C>T

圖2 患兒GAA基因測(cè)序結(jié)果c.1942G>A

2 討 論

本例Pompe病患兒基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)c.1082C>T(p.P361L)和c.1942G>A(p.G648S)雙重雜合錯(cuò)義突變，該位點(diǎn)突變已被證實(shí)具有致病性[3]。根據(jù)起病年齡，該病可分為早發(fā)型和晚發(fā)型。研究[4]發(fā)現(xiàn)，早發(fā)型病例中，96%表現(xiàn)肌無力，92%存在心臟擴(kuò)大，其中多數(shù)表現(xiàn)為肥厚型心肌病，90%患兒存在肝臟腫大，62%有巨舌癥，53%～57%患兒有發(fā)育不良或發(fā)育不全表現(xiàn)。呼吸道感染或呼吸困難導(dǎo)致呼吸衰竭，是本病最常見的死亡原因[5]。本例病例以新生兒期房性心動(dòng)過速為主要表現(xiàn)起病，在目前國內(nèi)外的報(bào)道中較為少見。晚發(fā)型根據(jù)發(fā)病年齡，可分為青年型和成年型，主要累及骨骼肌，其逐漸加重的呼吸肌運(yùn)動(dòng)功能障礙是主要的死因[6]。也有報(bào)道顯示沒有明顯肢體肌肉無力的情況下發(fā)生了呼吸肌功能障礙的病例。這是Pompe病的一個(gè)重要特征，值得我們關(guān)注。幾乎所有嬰兒型Pompe病及95%遲發(fā)型Pompe病患者CK升高，常伴有天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸轉(zhuǎn)移酶和乳酸脫氫酶升高[8]，這與本例患兒相符。曾有報(bào)道[9]稱對(duì)于有非特異性持續(xù)不明原因的CK升高，應(yīng)盡早進(jìn)行GAA基因檢測(cè)比肌肉活檢更有意義。但事實(shí)上，由于CK、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸轉(zhuǎn)移酶、乳酸脫氫酶等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)缺乏特異性，臨床上常常容易被忽略。

在診斷方面，皮膚成纖維細(xì)胞和肌肉組織測(cè)定GAA活性被認(rèn)為是診斷Pompe病的金標(biāo)準(zhǔn)，但是由于檢查周期長，對(duì)檢測(cè)技術(shù)和設(shè)備均有一定要求，因此在臨床上并未被廣泛應(yīng)用。外周血中性粒細(xì)胞中的麥芽糖苷酶(MGA)對(duì)外周血GAA活性檢測(cè)產(chǎn)生干擾，近年來采用阿卡波糖抑制MGA活性后進(jìn)行外周血GAA活性測(cè)定，特別是干血濾紙片法進(jìn)行GAA活性檢測(cè)，具有無創(chuàng)、快速、樣本便于保存和運(yùn)輸?shù)忍攸c(diǎn)，成為篩查和診斷Pompe病的重要方法[10]。但是目前國內(nèi)開展該項(xiàng)檢測(cè)的單位較少，并可能存在假陽性結(jié)果，目前并未被廣泛應(yīng)用。劉煉雙等[11]研究結(jié)果表明，通過觀察和計(jì)算含空泡和PAS染色陽性的淋巴細(xì)胞百分率有助于IOPD的篩查和診斷，其與GAA酶活性檢測(cè)聯(lián)合應(yīng)用，可提高Pompe病診斷效率，也為基層醫(yī)院進(jìn)行Pompe病早期初步篩查提供了一個(gè)便捷的方法。在治療方面，重組人α-葡萄糖苷酶替代療法成為目前治療Pompe病的主要方法。然而研究[12]表明，酶替代療法僅能改善心肌細(xì)胞的損害，對(duì)骨骼肌的損害并無明顯的緩解。這提示我們需要考慮其他因素在Pompe病發(fā)病過程中的作用。近年來，有研究[13]發(fā)現(xiàn)，自噬和凋亡在Pompe病的病理改變中起到了一定的作用，為尋求Pompe病新的治療方法提供了依據(jù)和方向。