趙海東，陳婷婷，李藝芳，蘇惠珍，林巧欣

（福建省廈門長庚醫(yī)院感染科，福建 廈門 361026）

我國是乙肝大國，據(jù)最新統(tǒng)計，目前有9 300萬慢性HBV感染者，其中2 000萬為慢性活動性乙肝，每年約有100萬患者死于乙肝相關(guān)肝硬化、肝功能衰竭或肝癌[1]。慢性乙肝治療的目標是最大限度地抑制HBV復制，減輕肝細胞炎癥壞死及肝臟纖維組織增生，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細胞癌和其他并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者生命質(zhì)量，延長其生存時間[2]。目前慢乙肝抗病毒藥物主要有核苷類似物（nucleoside analogue，NA）和干擾素（interferon，IFN）兩大類[3]。核苷類似物因其應用方便、安全性高，臨床應用廣泛，其中高效低耐藥的核苷類似物尤以恩替卡韋居多[4]。雖然核苷類藥物口服方便，能強效抑制HBV復制，可達到治療的基本終點（即生化正常，HBV-DNA檢測陰性），但因其對cccDNA作用有限，很難達到HBsAg血清轉(zhuǎn)換，患者仍會發(fā)生肝硬化，甚至肝癌。干擾素因?qū)偕镏苿休^高的免疫調(diào)節(jié)作用，通過各種細胞因子發(fā)揮功能[5-6]，可提高細胞免疫反應，抑制體液免疫反應，從而增強CD8+T淋巴細胞的活性，清除細胞內(nèi)HBV病毒。2015年我國慢乙肝指南首次提出臨床治愈概念，即停止治療后仍保持HBsAg陰性（伴或不伴抗-HBs出現(xiàn)）、HBV DNA檢測不到、肝臟生物化學指標正常[7]。故HBsAg消失是慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B，CHB）理想的臨床轉(zhuǎn)歸，CHB應盡可能追求HBsAg清除以進一步獲得降低發(fā)生肝癌的風險。因高水平HBsAg患者獲得HBsAg清除不易發(fā)生，故為獲取可及的CHB臨床治愈的目標，本研究選取HBsAg＜1 000 IU/mL的恩替卡韋經(jīng)治HBeAg陰性慢性乙肝患者作為研究對象，旨在探究在恩替卡韋基礎(chǔ)上聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2b（Peg-IFNα-2b）治療的療效及可行性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年4月至2018年6月就診于廈門長庚醫(yī)院的CHB患者146例，根據(jù)不同治療方式分為聯(lián)合治療組（n=44）和恩替卡韋單藥組（n=102）。納入標準：符合“慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）[3]”診斷標準；經(jīng)恩替卡韋治療獲得病毒學應答（HBV DNA＜20 IU/mL，肝功能無異常，治療時間＞12個月）；HBeAg陰性、HBsAg＜1 000 IU/mL。排除標準：同時感染其他類型肝炎病毒、HIV等；合并肝硬化、肝細胞癌、自身免疫性肝炎等肝??；酗酒、吸毒、精神疾病史等。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 聯(lián)合治療組在恩替卡韋0.5 mg（四川海思科制藥有限公司，國藥準字H20130031，0.5 mg）治療基礎(chǔ)上，給予Peg-IFNα-2b（廈門特寶生物制藥有限公司，國藥準字S20160001，180μg：0.5 mL×1支/盒）180μg，皮下注射，每周1次，皮下注射，療程至少24周。如24周HBsAg較基線升高，停用Peg-IFNα-2b，繼續(xù)恩替卡韋治療；如24周HBsAg較基線下降，繼續(xù)Peg-IFNα-2b及恩替卡韋治療至HBsAg陰轉(zhuǎn)。如48周未達到HBsAg陰轉(zhuǎn)，HBsAg下降≥1log患者繼續(xù)PEG-IFNα-2b及恩替卡韋治療至72周，HBsAg下降＜1log患者停PEG-IFNα-2b繼續(xù)恩替卡韋治療。恩替卡韋單藥組繼續(xù)口服恩替卡韋抗病毒治療，72周時觀察各項指標。

1.2.2 血清HBV標志物檢測 采用羅氏E601全自動免疫分析儀（電化學發(fā)光法）檢測HBV標志物（HBsAg＜0.05 IU/mL為陰性）。HBV-DNA檢測采用羅氏Cobas全自動核酸分離純化儀/全自動醫(yī)用PCR分析系統(tǒng)（HBV DNA＜20 IU/mL為陰性）。

1.3 觀察指標及評價標準 兩組入組前檢測患者基線HBV-DNA、血清HBV標志物、肝功能。治療期間，每12周檢測血清HBV DNA、血清HBV標志物、肝腎功能、血常規(guī)和甲狀腺功能；每4周復查肝功能和血常規(guī)。以HBsAg＜0.05 U/mL為臨床治愈標準。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以“±s”表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 聯(lián)合治療組男37例，女7例；年齡29～48歲，平均（34.8±7.6）歲。NA抗HBV治療時間1～6年，平均（3.1±2.8）年。恩替卡韋單藥組男77例，女25例；年齡27～47歲，平均（35.6±7.2）歲。NA抗HBV治療時間1～6年，平均（3.2±2.7）年。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

2.2 治療效果

2.2.1 兩組治療效果比較 聯(lián)合治療組有4例在24周時出現(xiàn)HBsAg滴度上升而終止PEG-IFNα-2b治療，其他40例均聯(lián)合治療至少24周，24周時共8例HBsAg陰轉(zhuǎn)，3例發(fā)生HBsAg血清轉(zhuǎn)換；其他32例繼續(xù)PEG-IFNα-2b及恩替卡韋治療至48周，48周時累計12例HBsAg陰轉(zhuǎn)，累計6例HB-sAg發(fā)生血清轉(zhuǎn)換；23例HBsAg下降＜1log停PEG-IFNα-2b繼續(xù)恩替卡韋治療；其中5例HBsAg下降≥1log繼續(xù)PEGIFNα-2b及恩替卡韋治療至72周，72周時累計15例HBsAg陰轉(zhuǎn)（女4例，男11例），累計9例HBsAg發(fā)生血清轉(zhuǎn)換，臨床治愈率為34.1%，HBsAg血清轉(zhuǎn)化率20.5%。恩替卡韋單藥組治療72周，僅1例HBsAg陰轉(zhuǎn)，臨床治愈率為0.9%。無HBsAg血清轉(zhuǎn)換發(fā)生。兩組臨床治愈率、血清轉(zhuǎn)換率比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），見表1。

表1 兩組臨床治愈及血清轉(zhuǎn)化比較［n（%）］Table 1 Comparison of clinical cure and seroconversion between the two groups[n(%)]

2.2.2 不同基線HBsAg滴度組治療效果比較 HBsAg滴度基線＜350 IU/mL組臨床治愈率為54.5%（12/22），高于HB-sAg滴度基線＞350 IU/mL組的13.6%（3/22），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.004）。

2.2.3 聯(lián)合治療24周時HBsAg滴度下降情況分組后治療效果比較 聯(lián)合治療24周時HBsAg較基線下降≥1log組臨床治愈率為78.9%（15/19），高于聯(lián)合治療24周時HBsAg較基線下降＜1log組的0.0%（0/25），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。

2.2.4 性別分組后治療效果比較 男性組臨床治愈率為29.7%（11/37），女性組臨床治愈率為57.1%（4/7），兩組臨床治愈率比較差異無統(tǒng)計學意義。

3 討論

雖然核苷類藥物口服方便，能強效抑制HBV復制，可達到基本終點（即生化正常，HBV-DNA檢測陰性），但因其對cccDNA作用有限，很難達到HBsAg血清轉(zhuǎn)換，患者仍會發(fā)生肝硬化，甚至肝癌。近年來無論是歐洲，或亞太地區(qū)的慢性乙型肝炎防治指南[8-9]，還是最新發(fā)布的中國慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版），理想的治療終點標志是HB-sAg消失。雖然NA較Peg-IFNα對病毒復制的抑制作用更強，但對cccDNA無直接作用，對HBsAg水平下降影響較弱。有研究者對5 409例CHB患者NA治療隨訪6年，僅有110例達到HBsAg血清清除的標準（年清除率約0.33%）[10]。據(jù)估算NA治療達到功能性治愈大約需要52.2年。所以大多數(shù)NA治療的CHB患者需長期甚至是終生治療，除經(jīng)濟負擔外，還有隨著患者的年齡變老，長期應用核苷類藥物的不良反應更需警惕。與NA比較，Peg-IFNα具有直接抗病毒作用和免疫調(diào)節(jié)雙重作用，且具有穩(wěn)定的免疫控制和療程相對較短等優(yōu)勢[11]。

本研究結(jié)果表明，聯(lián)合Peg-IFNα-2b治療至少24周以上，至72周時累計15例HBsAg陰轉(zhuǎn)，臨床治愈率為34.1%，與NingQ等[12]的OSST研究結(jié)果相符。提示選擇合適的患者，是可實現(xiàn)臨床治愈的，同時HBsAg滴度基線＜350 IU/mL，或聯(lián)合治療24周時HBsAg較基線下降≥1log的患者更易獲得臨床治愈，給這些患者增強治愈的信心，為實現(xiàn)WTO提出“2030年中國消除乙肝病毒”的目標提供切實可行的治療方案。同時，本研究中女性比男性臨床治愈高，但差異無統(tǒng)計學意義，考慮可能與女性患者例數(shù)少有關(guān)系，是否女性比男性更易獲得臨床治愈，未來值得繼續(xù)探索。

綜上所述，核苷（酸）類似物經(jīng)治慢性乙肝患者聯(lián)合Peg-IFNα-2b治療可使部分患者實現(xiàn)乙肝臨床治愈，值得臨床上推廣應用。同時，本研究接受聯(lián)合治療的患者例數(shù)較少，且隨訪時間較短，關(guān)于更多人群的乙肝臨床治愈率及HBsAg清除后乙肝復發(fā)率等問題，尚需進一步更大樣本、更長時間隨訪的觀察分析。