林 敏 朱柳君 莫春香 黃忠道 李 輝

(廣西柳州市柳鐵中心醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，柳州市 545007，郵箱：linhmin@163.com)

全球前列腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的概率為50%～80%[1]，我國(guó)部分地區(qū)前列腺癌患者初診時(shí)骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率甚至高達(dá)85%[2]。腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診斷主要依靠骨組織活檢或影像學(xué)檢查，但因有創(chuàng)或不敏感等原因，上述方法均不能達(dá)到早期診斷、早期干預(yù)的目的。骨代謝標(biāo)志物可反映腫瘤骨轉(zhuǎn)移過程中骨吸收和形成的速度，提示骨破壞和修復(fù)程度，理論上骨代謝標(biāo)志物表達(dá)水平的變化可反映腫瘤骨轉(zhuǎn)移的情況[3-4]。本文分析前列腺癌患者血清中骨代謝標(biāo)志物Ⅰ型膠原交聯(lián)C端肽(C-terminal cross-linked telopeptide of type Ⅰ collagen，CTX)、Ⅰ型前膠原N端前肽(N-terminal propeptide of type Ⅰ procollagen，PⅠNP)、N端骨鈣素、降鈣素、骨堿性磷酸酶(bone-specific alkaline phosphatase，BALP)、甲狀旁腺素(parathyroid hormone,PTH)的表達(dá)水平及其與前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，探討骨代謝標(biāo)志物在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷中的應(yīng)用價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年3月至2019年4月在廣西柳州市柳鐵中心醫(yī)院就診的88例前列腺癌患者為研究對(duì)象，年齡57～95(74.91±6.34)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)手術(shù)病理診斷確診為前列腺惡性腫瘤；(2)均經(jīng)ECT全身骨掃描，對(duì)可疑部位做X線平片、CT或MRI掃描。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有骨代謝性疾病者；(2)入組前90 d內(nèi)有外傷性骨折者；(3)入組前4周曾使用過雙磷酸鹽、激素、鈣制劑治療者；(4)入組前4周內(nèi)曾接受過放射治療者。根據(jù)全身骨顯像將患者分為骨轉(zhuǎn)移組64例和無(wú)骨轉(zhuǎn)移組24例，其中骨轉(zhuǎn)移組年齡63～95(71.16±6.25)歲；無(wú)骨轉(zhuǎn)移組年齡57～88(70.18±7.02)歲。再根據(jù)全身骨顯像結(jié)果將骨轉(zhuǎn)移組患者分為輕微骨轉(zhuǎn)移組(1～5個(gè)轉(zhuǎn)移灶)14例與多發(fā)骨轉(zhuǎn)移組(>5個(gè)轉(zhuǎn)移灶)50例，其中輕微骨轉(zhuǎn)移組年齡63～82(72.85±7.81)歲，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移組年齡66～88(77.68±6.47)歲。骨轉(zhuǎn)移組與無(wú)骨轉(zhuǎn)移組、輕微骨轉(zhuǎn)移組與多發(fā)骨轉(zhuǎn)移組患者的年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究通過柳州市柳鐵中心醫(yī)院倫理委員會(huì)的審查批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 骨代謝指標(biāo)測(cè)定：按實(shí)驗(yàn)室樣本采集操作規(guī)范，采集所有患者空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min，分離血清后上機(jī)檢測(cè)。PⅠNP、CTX、降鈣素、PTH及N端骨鈣素采用德國(guó)Roche公司生產(chǎn)的Cobas e601全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑檢測(cè)，BALP采用美國(guó)Beckman Coulter公司生產(chǎn)的Access 2 全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑檢測(cè)。

1.2.2 全身骨顯像檢查：顯像劑為99Tcm-亞甲基二磷酸鹽(99Tcm-MDP)，顯像儀器為美國(guó)GE公司生產(chǎn)的Infinia Hawkeye 4單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層儀(SPECT/CT)?；颊哂谠绯?：00～9：00靜脈注射99Tcm-MDP 20 mL，注射后囑多飲水(500～1 000 mL)、排尿，2～4 h后行全身骨顯像檢查，分別獲得前、后位影像，必要時(shí)行局部靜態(tài)或斷層融合顯像，觀察病灶的數(shù)目、部位、形態(tài)、大小等。參照Soloway分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5-6],根據(jù)骨轉(zhuǎn)移的主要病灶數(shù),將全身骨顯像結(jié)果分為4級(jí):正常骨顯像或良性病變?yōu)?級(jí)；1～2個(gè)轉(zhuǎn)移灶為Ⅰ級(jí)；3～5個(gè)轉(zhuǎn)移灶為Ⅱ級(jí)；5個(gè)以上轉(zhuǎn)移灶或全身病變?yōu)棰蠹?jí)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用成組設(shè)計(jì)兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或t′檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25，P75)表示，比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析骨代謝指標(biāo)對(duì)前列腺骨轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組前列腺癌患者血清骨代謝指標(biāo)水平的比較 骨轉(zhuǎn)移組與無(wú)骨轉(zhuǎn)移組的血清PTH、N端骨鈣素、降鈣素水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，而骨轉(zhuǎn)移組的血清BALP、PⅠNP、CTX水平均高于無(wú)骨轉(zhuǎn)移組(均P<0.05)。輕微骨轉(zhuǎn)移組與多發(fā)骨轉(zhuǎn)移組的血清PTH、N端骨鈣素、降鈣素、PⅠNP、CTX水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，而多發(fā)骨轉(zhuǎn)移組的BALP水平高于輕微骨轉(zhuǎn)移組(P<0.05)。見表1。

表1 各組前列腺癌患者血清骨代謝指標(biāo)水平的比較[M(P25，P75)]

2.2 血清骨代謝標(biāo)志物水平對(duì)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值 ROC曲線分析結(jié)果顯示：血清PTH、N端骨鈣素、降鈣素水平診斷前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的曲線下面積分別為0.630、0.348、0.586(均P>0.05)；而BALP、PⅠNP、CTX水平診斷前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的曲線下面積分別為0.957、0.762、0.747(均P<0.05)，靈敏度分別為84.32%、56.21%、68.72%，特異度分別為98.10%、91.63%、83.33%。BALP、PⅠNP、CTX三者聯(lián)合診斷前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的曲線下面積為0.974(P<0.05)，靈敏度為78.12%，特異度為98.31%。見表2、圖1。

表2 血清骨代謝標(biāo)志物水平對(duì)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值

圖1 血清骨代謝標(biāo)志物水平對(duì)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷價(jià)值的ROC曲線

3 討 論

前列腺癌是我國(guó)目前發(fā)病率上升較快的腫瘤類型，在前列腺癌的發(fā)展過程中，至少有65%～75%的患者會(huì)發(fā)生腫瘤骨轉(zhuǎn)移[7]，而前列腺癌死亡患者中，有85%～100%的患者存在骨轉(zhuǎn)移[8],因此，尋找新的有效診斷前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的方法具有重要意義。腫瘤細(xì)胞隨血液進(jìn)入骨髓后，與成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞及骨基質(zhì)細(xì)胞相互作用，破壞骨組織，釋放出骨組織中的多種因子，使腫瘤細(xì)胞不斷增殖形成轉(zhuǎn)移灶。腫瘤骨轉(zhuǎn)移可分為溶骨性、成骨性、混合性3種類型。前列腺血管豐富，與椎靜脈叢廣泛交通，因此前列腺癌骨轉(zhuǎn)移好發(fā)于脊椎、骨盆、肋骨和長(zhǎng)骨近端等部位，以中軸骨轉(zhuǎn)移為主，且多表現(xiàn)為多灶性轉(zhuǎn)移，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移病灶主要是成骨性病變(約占95%)，其次為混合性(約占5%)，而單純?nèi)芄切赞D(zhuǎn)移少見[9]。骨髓細(xì)胞代謝產(chǎn)物對(duì)腫瘤細(xì)胞具有一定的趨化作用，腫瘤骨轉(zhuǎn)移時(shí),骨的重塑過程明顯加快,骨代謝率增高,引起相應(yīng)骨代謝志物水平的改變[10]。本研究結(jié)果顯示，骨轉(zhuǎn)移組與無(wú)骨轉(zhuǎn)移組的血清PTH、N端骨鈣素、降鈣素水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，而骨轉(zhuǎn)移組的血清BALP、PⅠNP、CTX水平均高于無(wú)骨轉(zhuǎn)移組(均P<0.05)，這表明前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的血清BALP、PⅠNP、CTX水平明顯升高，或可作為監(jiān)測(cè)前列腺癌患者是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的血清學(xué)指標(biāo)。本研究結(jié)果還顯示，輕微骨轉(zhuǎn)移組與多發(fā)骨轉(zhuǎn)移組的血清PTH、N端骨鈣素、降鈣素、PⅠNP、CTX水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，而多發(fā)骨轉(zhuǎn)移組的BALP水平高于輕微骨轉(zhuǎn)移組(P<0.05)，說明在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移過程中血清BALP水平表達(dá)升高，可用于監(jiān)測(cè)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的病情發(fā)展。

本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清BALP、PⅠNP、CTX水平診斷前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的曲線下面積分別為 0.957、 0.762、 0.747(均P<0.05)，靈敏度分別為84.32%、56.21%、68.72%，特異度分別為98.10%、91.63%、83.33%，表明BALP、PⅠNP、CTX或可作為前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷指標(biāo)，其中BALP的診斷價(jià)值可能更高。而鑒于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移病灶主要是成骨性病變，本研究聯(lián)合血清BALP、PⅠNP、CTX進(jìn)行診斷，結(jié)果顯示三者聯(lián)合診斷前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的曲線下面積分別為0.974(P<0.05)，診斷效能高于各標(biāo)志物單獨(dú)應(yīng)用。

綜上所述，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者血清BALP、PⅠNP、CTX水平明顯升高，或可作為監(jiān)測(cè)前列腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的血清學(xué)指標(biāo)，且BALP、PⅠNP、CTX聯(lián)合檢測(cè)診斷前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的效能高于各標(biāo)志物單獨(dú)應(yīng)用。前列腺癌多發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者血清BALP水平明顯升高，或可用于監(jiān)測(cè)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的病情發(fā)展。本研究的不足之處為研究的樣本量較小，今后還需進(jìn)一步加大樣本量評(píng)價(jià)骨代謝標(biāo)志物與前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)性。