覃武海 王 芬 劉輝華 陸石俊 何 云 謝 武

(廣西玉林市中醫(yī)醫(yī)院暨廣西中醫(yī)藥大學(xué)第五附屬醫(yī)院肝病科，玉林市 537000，電子郵箱：liuguimei1853@126.com)

HBeAg陰性慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是乙型肝炎特定的臨床亞群，發(fā)病年齡相對(duì)較大，病程較長(zhǎng)，疾病進(jìn)展較快，可進(jìn)展為肝硬化、慢性重型肝炎和原發(fā)性肝癌[1]。近年來，由于HBV疫苗的使用以及各種抗病毒藥物的臨床應(yīng)用，導(dǎo)致HBV變異株的出現(xiàn)，HBeAg陰性CHB患者逐漸增多[2]。HBeAg是HBV復(fù)制的指標(biāo)，若其呈陽(yáng)性則說明HBV復(fù)制活躍，HBV-DNA水平高。有研究表明，HBeAg陰性CHB患者的HBV-DNA呈陽(yáng)性，患者進(jìn)展為肝硬化、肝癌的概率較高[3]。目前臨床治療HBeAg陰性CHB沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療以抗病毒治療為主，但副作用較大，并且藥物價(jià)格昂貴，限制了臨床應(yīng)用。中醫(yī)藥辨證論治CHB在改善患者臨床癥狀、抗肝纖維化等方面有一定療效，中西藥聯(lián)合治療可提高治療效果[4]。本文觀察棒柄花葉清肝膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療HBeAg陰性CHB的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月至2019年1月我院收治的90例HBeAg陰性CHB患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《慢性乙型肝炎防治指南》[5]中HBeAg陰性CHB的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),即血清HBsAg、HBV-DNA陽(yáng)性，HBeAg持續(xù)陰性，ALT持續(xù)或反復(fù)異常且大于正常上限值2.5倍，TBIL<85.5 μmoL；(2)未合并其他臟器疾??；(3)所有患者在治療前均進(jìn)行肝穿活檢；(4)入組前6個(gè)月未進(jìn)行抗病毒治療、免疫調(diào)節(jié)劑治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠或哺乳期女性；(2)肝硬化失代償、肝衰竭、肝癌等；(3)近6個(gè)月服用過抗病毒藥物者；(4)人類免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒重疊感染者；(5)合并脂肪性、酒精性、自身免疫性及遺傳代謝性肝病患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為治療組和對(duì)照組，每組45例。治療組男性34例，女性11例，年齡23～52(28.4±1.3)歲，病程2～32(25.2±0.9)年，病情輕度24例、中度15例、重度6例；對(duì)照組男性32例，女性13例，年齡21～55(27.9±1.5)歲，病程3～30(24.9±1.2)年，病情輕度26例、中度12例、重度7例。兩組患者的性別、年齡、病程、病情等資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。所有患者及其家屬均對(duì)本研究知情同意，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。

1.2 治療方法 兩組患者均給予恩替卡韋分散片(江蘇正大天晴藥業(yè)集團(tuán)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100019)0.5 mg/d口服，治療組加服棒柄花葉清肝膠囊(玉林市中醫(yī)醫(yī)院，桂藥制字M20170003，0.4 g/片)4片/次，3次/d口服，兩組患者均連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo) (1)比較兩組患者治療前、治療12周后的肝功能指標(biāo)(血清ALT、AST、TBIL)、肝纖維化指標(biāo)[Ⅲ型前膠原(procollagen Ⅲ,PCⅢ)、Ⅳ型膠原、透明質(zhì)酸酶(hyaluronidase,HA)和層粘連蛋白(laminin,LN)]、HBV-DNA。抽取患者空腹靜脈血3 mL,以3 000 r/min離心10 min，分離取上層血清，置于-80℃保存待檢。采用日立7600-020全自動(dòng)生化分析儀，采用速率法檢測(cè)ALT、AST水平， 采用重氮法檢測(cè)TBIL水平。采用邁瑞化學(xué)發(fā)光CL6000I儀器，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)PCⅢ、Ⅳ型膠原、HA和LN水平。采用上海宏石SLAN-96P實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測(cè)HBV-DNA水平。(2)觀察兩組患者治療前后乏力、腹脹、納呆臨床癥狀評(píng)分變化，采用4級(jí)評(píng)分法計(jì)分。 0分：無癥狀；1分：癥狀輕且僅偶爾出現(xiàn)；2分：癥狀反復(fù)出現(xiàn)且時(shí)輕時(shí)重；3分：癥狀重復(fù)出現(xiàn)且加重。評(píng)分越高說明癥狀越嚴(yán)重。

1.4 療效評(píng)定 參照《纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[6]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]評(píng)定療效。顯效：臨床癥狀體征明顯改善，中醫(yī)癥候積分減少>70%，血清ALT、AST水平恢復(fù)正常。有效：臨床癥狀體征好轉(zhuǎn)，中醫(yī)癥候積分減少30%～70%，血清ALT、AST水平恢復(fù)正常。無效：治療前后臨床癥狀體征及血清ALT、AST水平未改變。治療總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)的比較 治療前，兩組患者ALT、AST、TBIL水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療12周后，兩組患者的ALT、AST、TBIL水平均低于治療前，且治療組均低于對(duì)照組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后ALT、AST、TBIL水平的比較(x±s)

2.2 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)的比較 治療前，兩組患者的PCⅢ、Ⅳ型膠原、HA、LN水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者的PCⅢ、Ⅳ型膠原、HA、LN水平均低于治療前，且治療組均低于對(duì)照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后PCⅢ、Ⅳ型膠原、HA、LN水平的比較(x±s，ng/mL)

組別nHA治療前治療后t值P值LN治療前治療后t值P值對(duì)照組45102.1±4.887.3±5.214.030<0.001147.8±8.4113.8±5.223.090<0.001治療組45101.9±5.766.7±4.033.910<0.001145.2±8.893.6±4.135.650<0.001 t值0.18021.0601.43420.460P值0.858<0.0010.155<0.001

2.3 兩組患者治療前后HBV-DNA水平的比較 治療前，兩組患者的HBV-DNA水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的HBV-DNA水平均低于治療前，且治療組低于對(duì)照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后HBV-DNA水平的比較(x±s，lg IU/mL)

2.4 兩組患者治療前后臨床癥狀評(píng)分的比較 治療前，兩組患者乏力、腹脹、納呆癥狀評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者乏力、腹脹、納呆評(píng)分均低于治療前，且治療組低于對(duì)照組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后臨床癥狀評(píng)分的比較(x±s，分)

2.5 兩組患者療效的比較 治療組患者治療總有效率高于對(duì)照組(χ2=4.050，P=0.044)，見表5。

表5 兩組患者療效的比較[n(%)]

3 討 論

HBeAg陰性CHB是CHB中最為難治的類型，常并發(fā)肝組織壞死、進(jìn)行性肝纖維化等，抗病毒治療的持久應(yīng)答率低，免疫耐受強(qiáng)，治療效果較差，且停藥后易復(fù)發(fā)[8]。西醫(yī)常采用干擾素、核苷類似物等藥物治療，但長(zhǎng)期服用后耐藥率高[9]。恩替卡韋是新的抗HBV藥物，口服后在人體內(nèi)磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，作用于HBV復(fù)制的啟動(dòng)、逆轉(zhuǎn)錄和合成，從而阻斷HBV的復(fù)制，達(dá)到治療HBeAg陰性CHB的效果[10]。鐘艷丹等[11]報(bào)告，采用恩替卡韋治療HBeAg陰性CHB可有效地降低HBV-DNA水平及ALT、AST、TBIL水平，臨床療效好。

中醫(yī)藥是中華民族的瑰寶，其中壯醫(yī)學(xué)是重要的組成部分，具有悠久的歷史。壯醫(yī)學(xué)將HBeAg陰性CHB歸屬于“黃病”等范疇，認(rèn)為毒邪是HBeAg陰性CHB的根本致病因素，治療應(yīng)遵循“解毒補(bǔ)虛”的原則，以祛邪排毒、清利濕熱、補(bǔ)益正氣、疏通道路為治療大法[12]。棒柄花葉清肝膠囊是我院根據(jù)壯醫(yī)藥“解毒補(bǔ)虛”理論及“主藥、公藥、母藥、幫藥”方劑配伍研制而成的用于治療CHB的制劑，處方由棒柄花葉、虎杖、白花蛇舌草、黃芪等組成，方中的主藥是棒柄花葉，該藥具有清熱解毒、利濕退黃、通絡(luò)止痛等作用；母藥是虎杖，具有通氣道、谷道、水道的功效，配合主藥棒柄花葉可增強(qiáng)解熱毒、除濕毒的作用；公藥是白花蛇舌草，具有通龍路，散結(jié)消腫，補(bǔ)氣升陽(yáng)的作用；黃芪為佐藥，歸脾、肺經(jīng)，具有補(bǔ)氣升陽(yáng)的作用[13-14]。棒柄花葉清肝膠囊具有清熱解毒、利濕散瘀、退黃的功效[14]。王聞婧等[15]研究發(fā)現(xiàn)， HBeAg陰性CHB患者的血清ALT、AST水平升高，給予恩替卡韋聯(lián)合中藥治療后患者ALT、AST水平降低。

檢測(cè)肝功能指標(biāo)可反映肝臟有無疾病、損害程度，并可查明肝病原因，判斷預(yù)后等，其中ALT、AST、TBIL為常用的檢測(cè)指標(biāo)。ALT、AST均存在于肝細(xì)胞中，當(dāng)肝細(xì)胞壞死則釋放入血，血漿ALT、AST水平升高提示肝實(shí)質(zhì)廣泛損害，是肝細(xì)胞損傷的敏感指標(biāo)[13]。TBIL是直接膽紅素和間接膽紅素的總和，可準(zhǔn)確反映黃疸程度，對(duì)臨床診斷隱性黃疸有重要意義[1]。肝纖維化是一個(gè)病理過程，其中PCⅢ、Ⅳ型膠原、HA、LN為其常用監(jiān)測(cè)指標(biāo)，可反映肝纖維化情況；如肝纖維化不能逆轉(zhuǎn)，可進(jìn)展為肝硬化[16]。PCⅢ屬于成纖維膠原，是構(gòu)成肝細(xì)胞外基質(zhì)的成纖維膠原之一；Ⅳ型膠原是基底膜網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的主要成分，在肝細(xì)胞內(nèi)合成后直接以前膠原參與細(xì)胞外間質(zhì)的構(gòu)成[17]。HA是一種大分子葡萄糖氨基多糖，主要由間質(zhì)細(xì)胞合成；LN是構(gòu)成細(xì)胞間質(zhì)的一種非膠原糖，主要由肝臟內(nèi)皮細(xì)胞及貯脂細(xì)胞合成，與膠原共同構(gòu)成基底膜，可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化[18]。HBV-DNA是HBV感染最直接、特異性強(qiáng)和靈敏性高的檢測(cè)指標(biāo)，其水平越高，說明病毒復(fù)制越厲害，傳染性越強(qiáng)。李寧等[19]研究發(fā)現(xiàn)，HBV-DNA水平隨著HBeAg強(qiáng)度增強(qiáng)而升高，HBV復(fù)制水平也隨之增強(qiáng)。

本研究觀察棒柄花葉清肝膠囊聯(lián)合恩替卡韋分散片治療HBeAg陰性CHB的臨床效果，結(jié)果顯示，治療12周后，治療組患者肝功能指標(biāo)ALT、AST、TBIL水平、肝纖維化指標(biāo)PCⅢ、Ⅳ型膠原、HA、LN水平及HBV-DNA水平均低于治療前，并且上述指標(biāo)水平均低于對(duì)照組患者(均P<0.05)，提示棒柄花葉清肝膠囊聯(lián)合恩替卡韋可有效地改善HBeAg陰性CHB患者的肝功能及肝纖維狀況，降低HBV-DNA水平。本研究結(jié)果還顯示，治療12周后，治療組的療效優(yōu)于對(duì)照組，并且患者乏力、腹脹、納呆癥狀明顯改善，提示采用棒柄花葉清肝膠囊聯(lián)合恩替卡韋分散片治療HBeAg陰性CHB的療效更好，可更有效地改善患者的臨床癥狀。

綜上所述，棒柄花葉清肝膠囊聯(lián)合恩替卡韋分散片治療HBeAg陰性CHB，能更有效地抑制HBV復(fù)制，改善患者肝臟功能，減緩肝纖維化程度，改善臨床癥狀，治療效果良好。