馬天瀛，李怡霖，董心玥，佀蓉蓉，白 雪，王子旭，陳耀星，曹 靜

(中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，北京 100193)

下丘腦是機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中樞，它既可以接收來自外周的神經(jīng)刺激，也可以接受來自循環(huán)系統(tǒng)的激素和營養(yǎng)素等的信號(hào)傳入。下丘腦內(nèi)復(fù)雜的神經(jīng)投射，將信息進(jìn)行整合，通過神經(jīng)-體液途徑以調(diào)控機(jī)體的生理行為；同時(shí)，下丘腦也可通過上行投射系統(tǒng)傳入高級(jí)中樞，將信息再次整合，經(jīng)下行傳導(dǎo)系統(tǒng)傳出以調(diào)節(jié)機(jī)體的穩(wěn)態(tài)，或者直接作用于中樞對(duì)機(jī)體進(jìn)行調(diào)控。而下丘腦能量平衡對(duì)于維持機(jī)體正常的生命活動(dòng)至關(guān)重要，其涉及的神經(jīng)核團(tuán)、神經(jīng)肽、神經(jīng)投射以及外周激素如何影響機(jī)體的穩(wěn)態(tài)是本文論述的主要內(nèi)容。

1 影響下丘腦能量平衡的神經(jīng)核團(tuán)

1.1 弓狀核

弓狀核(arcuate nucleus，ARC)是下丘腦感受能量信號(hào)重要的核團(tuán)之一。ARC中影響能量平衡的兩類神經(jīng)元包括促食欲神經(jīng)元NPY/AgRP和抑食欲神經(jīng)元POMC/CART。由于ARC靠近第3腦室，血腦屏障較為疏松，所以能更快速、更敏感地接收來自外周的能量信號(hào)[1]，因此被稱為下丘腦能量平衡調(diào)控的一級(jí)神經(jīng)元。研究顯示，這兩類神經(jīng)元可表達(dá)多種激素受體，如生長素(ghrelin)、胰島素(insulin)、瘦素(leptin)的受體等，它們是多種與攝食相關(guān)的外周激素(如瘦素、胰島素等)、中樞激素[如黑色素聚集激素(melaninconcentrating hormone，MCH)等]、神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)[如γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y，NPY)等]以及營養(yǎng)素(如葡萄糖、氨基酸等)作用的匯集點(diǎn)[2]，具體作用機(jī)制將在后文闡述。為便于理解，可將ARC看作是下丘腦能量調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的起點(diǎn)(圖1)。

下丘腦與能量平衡有關(guān)的核團(tuán)及其主要神經(jīng)肽。ARC中的一級(jí)神經(jīng)元(NPY/AgRP神經(jīng)元及POMC/CART神經(jīng)元)可通過血腦屏障(blood brain barrier,BBB)接受循環(huán)系統(tǒng)傳入的信號(hào)，它們是下丘腦兩個(gè)主要的食欲控制神經(jīng)元。其中NPY通過靶向Y1/Y5受體投射到下丘腦的大部分核團(tuán)，參與構(gòu)成NPY系統(tǒng)，同時(shí)NPY投射到的腦區(qū)通常也會(huì)向NPY神經(jīng)元發(fā)出投射以調(diào)節(jié)其表達(dá)。POMC神經(jīng)元通過靶向MC3/4R向下丘腦各核團(tuán)廣泛投射，其中最重要的為PVN；AgRP作為MC3/4R的反向激動(dòng)劑拮抗POMC神經(jīng)元的作用，參與構(gòu)成中樞黑皮質(zhì)素系統(tǒng)。LHA中的Orexin參與獎(jiǎng)賞通路的調(diào)節(jié)。循環(huán)系統(tǒng)信號(hào)通過BBB傳入下丘腦，神經(jīng)系統(tǒng)信號(hào)則主要通過NTS等核團(tuán)傳入。下丘腦將信息進(jìn)行整合后，通過神經(jīng)垂體/及腺垂體傳出循環(huán)系統(tǒng)信號(hào)，通過NTS傳出神經(jīng)系統(tǒng)信號(hào)。NTS.孤束核；ME.正中隆起；3V.第3腦室；ARC.弓狀核；DMH.背內(nèi)側(cè)核；VMH.腹內(nèi)側(cè)核；PVN.室旁核；LHA.下丘腦外側(cè)區(qū)；OT.催產(chǎn)素；ADH.抗利尿激素；TRH.促甲狀腺激素釋放激素；Orexin.食欲素；MCH.黑色素聚集激素；BDNF.腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子；VTA.腹側(cè)被蓋區(qū)；Nacc.伏隔核；PFC.前額皮質(zhì)區(qū)The nucleus mass and its main neuropeptide related to energy balance in the hypothalamus.The first order neurons in ARC (NPY/AgRP neurons and POMC/CART neurons)can receive signals from the circulatory system through blood brain barrier (BBB),they are two main appetite control neurons in the hypothalamus.Among them,NPY projects to most nuclei of hypothalamus through targeting Y1/Y5 receptors,which is involved in the formation of NPY system.At the same time,the brain regions that NPY projects to usually also project to NPY neurons to regulate its expression.POMC neurons project extensively to hypothalamic nuclei through targeting MC3/4R,the most important of which is PVN;AgRP,as a reverse agonist of MC3/4R,antagonizes the action of POMC neurons and participates in the formation of central melanocortin system.Orexin in LHA is involved in the regulation of reward pathway.The signals of circulatory system are transmitted to hypothalamus through BBB,while the signals of nervous system are mainly transmitted through NTS and other nuclei.After the hypothalamus integrates the information,the circulatory system signals are transmitted through the neurohypophysis and adenohypophysis,and the nervous system signals are transmitted through NTS.NTS.Nucleus tractus solitarius;ME.Median eminence;3V.The third ventricle;ARC.Arcuate nucleus;DMH.Dorsal medial nucleus;VMH.Ventromedial nucleus;PVN.Paraventricular nucleus;LHA.Lateral hypothalamic area;OT.Oxytocin;ADH.Antidiuretic hormone;TRH.Thyrotropin releasing hormone;MCH.Melanin concentrating hormone;BDNF.Brain derived neurotrophic factor;VTA.Ventral tegmental area;Nacc.Nucleus accumbens;PFC.Prefrontal cortex圖1 與下丘腦能量平衡有關(guān)的NPY系統(tǒng)、中樞黑素皮質(zhì)素系統(tǒng)和獎(jiǎng)賞通路的神經(jīng)投射Fig.1 Neuroprojections of NPY system,central melanocortin system and reward pathway related to hypothalamic energy balance

1.2 下丘腦腹內(nèi)側(cè)核

下丘腦腹內(nèi)側(cè)核(ventromedial hypothalamus，VMH)位于ARC上方，主要起抑制食欲的作用，是大腦中的第一個(gè)飽食中樞[3]。VMH大部分為興奮性谷氨酸能神經(jīng)元[1]，同時(shí)還有表達(dá)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)的神經(jīng)元[4]。BDNF神經(jīng)元可產(chǎn)生BDNF，刺激神經(jīng)元生長，并對(duì)神經(jīng)元的存活有積極影響，同時(shí)也有抑制食欲的作用[5-6]。

1.3 下丘腦背內(nèi)側(cè)核

下丘腦背內(nèi)側(cè)核(dorsomedial hypothalamus，DMH)位于VMH上方，與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)，其中有表達(dá)NPY的神經(jīng)元，主要起促進(jìn)食欲的作用。DMH是下丘腦中可大量產(chǎn)生NPY的核團(tuán)，但與ARC不同，DMH中的NPY神經(jīng)元主要接受膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)和黑素皮質(zhì)素(melanocortin,MC)信號(hào)，而不接受瘦素信號(hào)。DMH中的NPY神經(jīng)元主要參與長期能量攝入和消耗變化相關(guān)的能量平衡，如長期食物缺乏和長期運(yùn)動(dòng)，而對(duì)短期能量狀態(tài)的變化則無明顯影響[7,11]。有研究表明，DMH可接受一氧化氮(nitric oxide，NO)刺激，進(jìn)而增加高脂食物攝入。這可能是由于NO刺激了DMH中谷氨酸能神經(jīng)元的釋放，內(nèi)源性大麻素則可通過干擾NO進(jìn)而抑制這一現(xiàn)象[5]。

1.4 室旁核

室旁核(paraventricular nucleus，PVN)位于視交叉上方，緊靠第3腦室周圍。室旁核有大、小兩種類型的神經(jīng)元。其中，大細(xì)胞神經(jīng)元主要產(chǎn)生催產(chǎn)素(oxytocin，OT)和抗利尿激素(antidiuretic hormone，ADH)；小細(xì)胞神經(jīng)元產(chǎn)生促甲狀腺激素釋放激素(thyrotropin-releasing hormone，TRH)和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)[4]等。二者最終可進(jìn)入體循環(huán)，參與機(jī)體的生長發(fā)育、新陳代謝和器官系統(tǒng)的功能等，進(jìn)而影響機(jī)體的能量穩(wěn)態(tài)。研究顯示，PVN中還有BDNF神經(jīng)元，該神經(jīng)元介導(dǎo)了瘦素對(duì)脂肪組織中交感神經(jīng)分布的影響，對(duì)脂肪的存儲(chǔ)和調(diào)用有重要作用[6]。

1.5 下丘腦外側(cè)區(qū)

下丘腦外側(cè)區(qū)(lateral hypothalamus，LHA)占據(jù)了下丘腦外側(cè)的大部分區(qū)域，是機(jī)體的攝食中樞，其中較為重要的起促進(jìn)攝食作用的神經(jīng)元有食欲素(orexin)神經(jīng)元。

Orexin是LHA和下丘腦穹隆周圍區(qū)(perifornical area of hypothalamus，PFA)小神經(jīng)元分泌的興奮性肽類神經(jīng)遞質(zhì)，它有兩種類型，均由相同的前Orexin裂解而成，分別為orexin-A和orexin-B。Orexin主要參與獎(jiǎng)賞通路的調(diào)節(jié)，也與覺醒和睡眠有關(guān)[9]。

2 影響下丘腦能量平衡的神經(jīng)肽

2.1 前阿黑皮素原

前阿黑皮素原(proopiomelanocortin，POMC)是由POMC基因編碼的一種前體多肽，可被激素原轉(zhuǎn)化酶1和2切割成多種生物活性肽，如在腦中POMC可被切割產(chǎn)生與攝食和能量平衡相關(guān)的激素，主要有黑素皮質(zhì)素類生物肽：促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)和內(nèi)源性黑素皮質(zhì)素受體3/4(melanocortin receptor 3/4，MC3/4R)激動(dòng)劑α-黑素細(xì)胞刺激素(α-melanocyte stimulating hormone，α-MSH，厭食神經(jīng)肽)、β-MSH和γ-MSH[10-11]，以及非MC類生物肽：阿片受體激動(dòng)劑β-內(nèi)啡肽(β endorphin)。MC類生物肽均含有His-Phe-Arg-Trp序列，該序列是它們與黑素皮質(zhì)素受體(melanocortin receptor，MCR)結(jié)合的必需結(jié)構(gòu)[11]。MC是中樞黑素皮質(zhì)素系統(tǒng)(central melanocortin system)的重要組成部分，在能量穩(wěn)態(tài)和攝食行為調(diào)控中發(fā)揮重要作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中POMC基因主要在下丘腦ARC中表達(dá)，起抑制食欲、減少食物攝入使能量攝入減少、調(diào)節(jié)葡萄糖代謝和增加能量消耗的作用，除此以外POMC在垂體和腦干孤束核(nucleus tractus solitariu，NTS)中也有表達(dá)。

2.2 刺鼠相關(guān)蛋白

刺鼠相關(guān)蛋白(agouti-related protein，AgRP)是由AgRP基因編碼的神經(jīng)肽，是MCR的反向激動(dòng)劑，因此能夠阻斷POMC的抑制食欲作用，而起促食欲作用，它是中樞黑素皮質(zhì)素系統(tǒng)的另一組成部分，主要在下丘腦ARC中表達(dá)。

2.3 神經(jīng)肽Y

NPY是由NPY基因編碼的抑制性神經(jīng)肽，在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中均有表達(dá)。NPY可與其同家族的其他肽類，如肽YY(peptide YY，PYY)和胰多肽(pancreatic polypeptide，PP)等共同作用于Y受體，構(gòu)成分布全身的NPY系統(tǒng)[1]，并具有廣泛的生物學(xué)作用。NPY在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，如下丘腦、大腦皮層和腦干，其中在下丘腦ARC中表達(dá)最多，作用也最顯著。外周神經(jīng)系統(tǒng)中，NPY在腎上腺與去甲腎上腺素共表達(dá)，參與交感神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)；除此之外，NPY也在脂肪組織和骨細(xì)胞等外周組織中表達(dá)，參與調(diào)節(jié)脂肪代謝和骨穩(wěn)態(tài)等[5]。因此，NPY可通過多種機(jī)制發(fā)揮促食欲和正能量平衡作用。

ARC中約90%的NPY與AgRP共表達(dá)，稱為NPY/AgRP神經(jīng)元，是下丘腦中重要的一級(jí)促食欲神經(jīng)元，主要位于ARC內(nèi)側(cè)[12]。NPY/AgRP神經(jīng)元一般還與神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)共表達(dá)，因此也被稱為“NAG神經(jīng)元(NPY-AgRP-GABA neurons，NAG neurons)。

2.4 可卡因安非他明調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽

可卡因安非他明調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽(cocaine amphetaminerelated transcript，CART)是由CART基因編碼的神經(jīng)肽，在全身廣泛分布。CART具有抑制食欲的作用。ARC中約90%CART與POMC共表達(dá)，稱為POMC/CART神經(jīng)元，是下丘腦中另一重要的一級(jí)抑食欲神經(jīng)元，主要位于ARC外側(cè)[12]。

3 影響下丘腦能量平衡的神經(jīng)投射

3.1 神經(jīng)肽Y系統(tǒng)

機(jī)體的NPY系統(tǒng)除了全身廣泛表達(dá)的NPY以外，還有與NPY結(jié)構(gòu)相同的同家族生物肽PYY和PP，它們均作用于Y受體。Y受體是G蛋白偶聯(lián)受體，可通過cAMP途徑和MAPK途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞興奮性，從而產(chǎn)生抑制作用。Y受體可分為Y1、Y2、Y4、Y5和Y6共5個(gè)亞型，其中與攝食和能量平衡調(diào)節(jié)有關(guān)的主要為Y1、Y2、Y4和Y5。研究顯示，NPY和PYY對(duì)所有Y受體亞型都有親和力，其親和程度為Y2>Y1>Y5，但對(duì)Y4和Y6親和力很低；而PP對(duì)Y4和Y6有親和力[1]。

研究顯示，下丘腦中Y1和Y5通常在同一神經(jīng)元共表達(dá)，并協(xié)同發(fā)揮促食欲和正能量平衡的作用[5]。Y1和Y5是大腦NPY投射的主要受體。ARC的NPY神經(jīng)元投射至下丘腦的幾乎所有神經(jīng)核團(tuán)，其向ARC的POMC/CART神經(jīng)元、PVN、VMH、DMH和LHA的投射與攝食高度相關(guān)。其中，ARC的NPY神經(jīng)元向ARC中的POMC神經(jīng)元投射，是ARC內(nèi)一級(jí)促食欲神經(jīng)元(NPY/AgRP)和抑食欲神經(jīng)元(POMC/CART)協(xié)調(diào)平衡的直接途徑[1,5]，但ARC中的POMC神經(jīng)元卻沒有相對(duì)應(yīng)的向ARC中的NPY投射。這表明，NPY在該平衡中起較為重要的作用[1,4]。由于NPY通常與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA共表達(dá)，因此NPY也可通過GABA投射達(dá)到抑制目標(biāo)核團(tuán)的效果。ARC中的NPY向PVN的投射主要作用是突觸前成分抑制來自LHA的GABA能神經(jīng)元的傳入，從而提高PVN的興奮性。VMH對(duì)NPY最敏感，NPY可直接抑制VMH，或抑制VMH神經(jīng)元的興奮性傳入?？傊?，降低VMH的興奮性，從而達(dá)到增強(qiáng)食欲的作用[1,4]。此外，DMH的NPY神經(jīng)元也可向PVN、LHA和ARC投射，但投射的具體作用還需進(jìn)一步探究[7]。

Y2受體通常被認(rèn)為是NPY的自身抑制性受體，從而減少神經(jīng)元的NPY表達(dá)，降低NPY的促食欲作用，是NPY負(fù)反饋調(diào)節(jié)的機(jī)制。但是近來研究發(fā)現(xiàn)，有相當(dāng)大比例的Y2不位于NPY神經(jīng)元上，說明Y2還有其他調(diào)節(jié)攝食的機(jī)制。目前認(rèn)為，最有可能的機(jī)制之一是[5]，Y2在不影響覓食的情況下降低食物囤積和攝食。

PP是Y4的高親和力配體，可通過降低ARC中NPY和LHA中orexin，增加VMH中BDNF和ARC中POMC的方式發(fā)揮抑食欲作用[5]。有趣的是，由于血腦屏障的存在，PP難以到達(dá)的腦區(qū)也有Y4分布。同時(shí)，該腦區(qū)由于缺乏高親和力的PP配體，而只有低親和力的NPY，因此只有當(dāng)NPY水平上調(diào)時(shí)Y4才能被激活。這種現(xiàn)象主要發(fā)生在極端饑餓、長期應(yīng)激導(dǎo)致的負(fù)能量平衡狀態(tài)，該種情況可降低機(jī)體能量消耗以適應(yīng)外部環(huán)境[5]。

3.2 中樞黑素皮質(zhì)素系統(tǒng)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)MC、AgRP及MCR的神經(jīng)元在調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用，并構(gòu)成了中樞黑素皮質(zhì)素系統(tǒng)(central melanocortin system)[14]，它包括起源于下丘腦ARC的POMC神經(jīng)元和AgRP神經(jīng)元，起源于NTS的POMC神經(jīng)元以及表達(dá)MC3R和MC4R的神經(jīng)元[10]。刺鼠信號(hào)蛋白(Agouti)也是MCR的反向激動(dòng)劑，且分布較AgRP廣范，在中樞和外周均有分布。

MCR是G蛋白偶聯(lián)受體，可通過cAMP途徑和PKA途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞的興奮性，從而發(fā)揮抑食欲和負(fù)能量平衡的作用。MCR可分為MC1～5R共5個(gè)亞型，但中樞黑素皮質(zhì)素系統(tǒng)主要由MC3R和MC4R介導(dǎo)。其中，MC3R可與所有MC結(jié)合，且結(jié)合力大致相等；而MC4R可與除γ-MSH外的MC結(jié)合，且結(jié)合力存在一定差異(表1)[11,14-15]。AgRP和Agouti是MCR的反向激動(dòng)劑，能阻斷MC在MCR處的作用，阻斷POMC的抑食欲作用，而發(fā)揮促食欲作用。此外，桃花心木蛋白(mahogany)和多配體蛋白聚糖-3(Syndecan-3)兩種輔助蛋白可分別調(diào)節(jié)Agouti和AgRP的活性。下丘腦表達(dá)的Syndecan-3是一類單通道跨膜分子[16]，其表達(dá)與能量控制有關(guān)[16]。目前已在藥理學(xué)試驗(yàn)中證實(shí)Syndecan-3可作為AgRP的輔助受體，可增強(qiáng)下丘腦神經(jīng)元MC4R處AgRP對(duì)α-MSH的拮抗作用[11]。

表1 黑素皮質(zhì)素受體[11]Table 1 Melanocortin receptors

中樞黑素皮質(zhì)素系統(tǒng)中，POMC/CART神經(jīng)元和NPY/AgRP神經(jīng)元是下丘腦中兩個(gè)主要的食欲控制神經(jīng)元，它們整合、分配來自中樞或外周激素以及神經(jīng)信號(hào)等信息傳遞給二級(jí)神經(jīng)元[17]。飽食狀態(tài)下，POMC神經(jīng)元分泌α-MSH，激活PVN神經(jīng)元上的MC3/4R，降低食欲，提高基礎(chǔ)代謝率；而饑餓狀態(tài)下，AgRP神經(jīng)元分泌AgRP，與α-MSH對(duì)MC3/4R的激活作用相拮抗，提升食欲，降低基礎(chǔ)代謝率[2]。

此外，AgRP神經(jīng)元調(diào)控?cái)z食的神經(jīng)環(huán)路的研究表明，AgRP特異性作用于PVN的MC4R神經(jīng)元，與α-MSH競(jìng)爭性結(jié)合MC3/4R，拮抗α-MSH的攝食抑制作用，進(jìn)一步抑制臂旁核(parabrachial nucleus，PBN)中的神經(jīng)元，從而促進(jìn)攝食[14]。此外，AgRP神經(jīng)元通過釋放NPY，激活POMC神經(jīng)元上的Y1/5R[18]，或發(fā)出GABA能信號(hào)通過突觸直接抑制ARC中的POMC神經(jīng)元，并且抑制PBN[13]；同時(shí)，NPY和GABA均能使POMC神經(jīng)元超極化，降低其放電頻率，下調(diào)POMC神經(jīng)元攝食抑制功能[18](圖2)。

MC3R在中樞的分布范圍較MC4R小，但MC3R在下丘腦表達(dá)最強(qiáng)，且主要分布在ARC和VMH；其他表達(dá)部位包括內(nèi)側(cè)韁核(medial habenula，MHb)、腹側(cè)被蓋區(qū) (ventral tegmental area，VTA)和中縫核(raphe nuclei)[10]。研究發(fā)現(xiàn)，MC3R缺陷小鼠表現(xiàn)為生長發(fā)育遲緩、高瘦素血癥和輕度高胰島素血癥。造成小鼠體脂質(zhì)量增加的主要原因是飼料轉(zhuǎn)化率提高，而非攝食行為發(fā)生改變[10]。另有研究顯示，MC3R可能通過介導(dǎo)機(jī)體對(duì)脂肪酸的利用和影響生物節(jié)律來實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體能量穩(wěn)態(tài)和糖脂代謝的調(diào)控[14]。

MC4R在中樞廣泛分布，包括下丘腦、前腦(大腦半球和間腦)、后腦(腦橋、延髓和小腦)，其中PVN、DMH、內(nèi)側(cè)視前區(qū)(medial preoptic area，MPOA)和LHA是MC4R的主要作用部位[10]。PVN中的MC4R可刺激機(jī)體產(chǎn)生飽腹感，從而發(fā)揮停止攝食的作用，而不影響攝食的開始。PVN中表達(dá)MC4R的神經(jīng)元中有一種類型的細(xì)胞亞群表達(dá)CRH或TRH，其中CRH在PVN的MC4R信號(hào)的下游發(fā)揮作用，參與中樞黑素皮質(zhì)素系統(tǒng)調(diào)節(jié)動(dòng)物的攝食行為[10]。

4 影響下丘腦能量平衡的外周激素

中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過接收并整合外周信號(hào)(如激素、胃腸迷走神經(jīng)傳入信號(hào)等)，經(jīng)神經(jīng)-體液途徑調(diào)節(jié)外周器官的生理活動(dòng)，這種中樞與外周間復(fù)雜而精密的相互作用是維持能量平衡的必要條件。

與攝食調(diào)節(jié)相關(guān)的兩種亞型神經(jīng)元位于弓狀核。表達(dá)POMC/CART的神經(jīng)元產(chǎn)生α-MSH作用于MC3/4R，產(chǎn)生厭食效應(yīng)；表達(dá)NPY/AgRP的神經(jīng)元通過NPY與Y1/5R結(jié)合或通過AgRP與α-MSH的拮抗作用，產(chǎn)生促食效應(yīng)。PVN.室旁核；3rd V.第3腦室；VMH.腹內(nèi)側(cè)核；ARC.弓狀核Two subtypes of neurons related to feeding regulation are located in arcuate nucleus.Neurons expressing POMC/CART exert their anorexic effect by producing α-MSH to act on MC3/4R;Neurons expressing NPY/AgRP stimulate food intake through NPY combined with Y1/5R or antagonism of AgRP and α-MSH.PVN.Paraventricular nucleus;3rd V.The third ventricle;VMH.Ventromedial nucleus;ARC.Arcuate nucleus圖2 AgRP、POMC神經(jīng)元調(diào)控?cái)z食的神經(jīng)環(huán)路Fig.2 Neural circuits of AgRP and POMC neurons in regulating feeding

影響下丘腦能量平衡調(diào)節(jié)的主要循環(huán)激素有消化道相關(guān)激素，如ghrelin和膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)等，機(jī)體能量狀態(tài)相關(guān)激素，如胰島素，反映機(jī)體營養(yǎng)狀態(tài)的脂肪組織激素，如瘦素和脂聯(lián)素(adiponcetin)，以及分解代謝的營養(yǎng)素，如脂肪酸、氨基酸和葡糖糖等[19]。它們均可作用于下丘腦神經(jīng)核團(tuán)，參與調(diào)節(jié)機(jī)體的能量穩(wěn)態(tài)(表2)。除此之外，機(jī)體的生長、發(fā)育、繁殖等相關(guān)激素，以及晝夜節(jié)律也會(huì)影響下丘腦的能量平衡。

表2 外周激素對(duì)能量和代謝的調(diào)節(jié)[2]Table 2 Regulation of energy and metabolism by peripheral hormones

4.1 瘦素

瘦素(leptin)是由白色脂肪組織(white adipose tissue，WAT)產(chǎn)生和釋放的一種厭食激素[13]，僅在成熟的脂肪細(xì)胞中表達(dá)[20]；它由LEP基因[21](或稱ob基因，obesegene)編碼，在調(diào)控機(jī)體能量代謝、體重、糖和胰島素等代謝進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。

瘦素與由單個(gè)受體基因編碼的瘦素受體(leptin receptor，LEPR)相互作用。LEPR屬于糖蛋白130(glycoprotein 130，gp130)細(xì)胞因子受體家族，有6種亞型(LEPR a～f)[22]。其中，LEPR-b受體是最長的亞型，大量存在于與能量平衡相關(guān)的腦區(qū)，包括下丘腦的ARC、VMH、DMH、腹側(cè)乳頭體前核(ventral premammilary nucleus，PMv)、LHA和視前區(qū)(preoptic area，POA)[21]，可介導(dǎo)瘦素的厭食作用。瘦素或LEPR缺乏會(huì)導(dǎo)致嚙齒動(dòng)物和人類表現(xiàn)出如嗜食、高血糖、高血脂和能量消耗減少等病理狀態(tài)[13]。

脂肪細(xì)胞產(chǎn)生瘦素的量與體內(nèi)脂肪質(zhì)量成正比，并受機(jī)體營養(yǎng)狀況的調(diào)控。一般來說，脂肪細(xì)胞儲(chǔ)存的三酰甘油增加會(huì)導(dǎo)致瘦素的產(chǎn)生增加。因此，在能量儲(chǔ)備充足期，適當(dāng)?shù)氖菟厮娇梢跃徑膺M(jìn)食的欲望，促進(jìn)能量消耗；而當(dāng)能量儲(chǔ)存不足時(shí)(如饑餓狀態(tài))，瘦素水平下降，低瘦素水平會(huì)增加食欲，減少能量消耗[10,21]。

瘦素自脂肪細(xì)胞分泌進(jìn)入血液，通過血腦屏障作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。下丘腦中LEPR-b主要由ARC中的NPY/AgRP和POMC神經(jīng)元表達(dá)，瘦素可增加POMC mRNA水平，同時(shí)減少NPY/AgRP mRNAs水平；除了調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄外，瘦素還可通過直接去極化(激活)POMC神經(jīng)元，同時(shí)超極化(失活)NPY/AgRP神經(jīng)元[13]，從而調(diào)控?cái)z食和能量消耗(圖3)。而在營養(yǎng)過剩和肥胖狀態(tài)下，瘦素的厭食效果明顯降低。在許多患有肥胖的人群和嚙齒類動(dòng)物中，即使外源給予瘦素，也只能產(chǎn)生很小的厭食反應(yīng)，即“瘦素抵抗”。除了作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)外，瘦素還可通過外周循環(huán)，如與胰島素相拮抗來實(shí)現(xiàn)對(duì)攝食和能量代謝的調(diào)節(jié)[23]。

4.2 胰島素

胰島素(insulin)是由胰島β細(xì)胞合成的一種5.8 ku的肽類激素，在調(diào)節(jié)糖脂代謝、調(diào)控?cái)z食、維持體重、影響細(xì)胞生長和復(fù)制等方面發(fā)揮重要作用。胰島素受體(insulin receptor，IR)是一種跨膜酪氨酸激酶受體，具有兩個(gè)細(xì)胞外α亞基和兩個(gè)跨膜的β亞基[24]。

胰島素參與調(diào)節(jié)攝食和機(jī)體能量消耗的機(jī)制與瘦素相似，均自循環(huán)系統(tǒng)透過血腦屏障向中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞信號(hào)。如胰島素作用于ARC中的IR，抑制NPY/AgRP神經(jīng)元，刺激POMC神經(jīng)元，進(jìn)而再投射至下丘腦其他腦區(qū)發(fā)揮厭食作用[2](圖3)。外周血液中的胰島素同樣與肥胖密切相關(guān)，但與在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中減少能量攝入和儲(chǔ)存的分解代謝作用相比，其在外周的作用主要是合成代謝，如促進(jìn)糖原合成等。研究表明，胰島素與ARC神經(jīng)元上的受體結(jié)合，其與外周組織具有相同的磷脂酰肌醇激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)途徑，當(dāng)局部給予阻斷PI3K途徑的藥物時(shí)，可抑制胰島素的分解代謝。

胰島素的分泌同樣與體內(nèi)脂肪數(shù)量成正比，且胰島素自外周運(yùn)輸至大腦的量同樣與機(jī)體營養(yǎng)狀態(tài)有關(guān)。禁食或體重減輕時(shí)，胰島素分泌減少，腦胰島素水平降低，抑食作用減弱，食物攝入量增加；而在進(jìn)食后或肥胖狀態(tài)下，胰島素分泌增加，腦胰島素水平上升，抑食作用增強(qiáng)，并促進(jìn)機(jī)體能量代謝。因此，胰島素和瘦素均被認(rèn)為是一種肥胖信號(hào)，它們可向中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞體內(nèi)脂肪的存儲(chǔ)情況，并調(diào)節(jié)體內(nèi)脂肪的動(dòng)態(tài)平衡[25]。除上文中提到的胰島素與瘦素間的拮抗作用，胰島素還可通過激活瘦素基因表達(dá)，間接實(shí)現(xiàn)調(diào)控?cái)z食的作用[26]。

下丘腦接收并整合循環(huán)系統(tǒng)信號(hào)傳入。激素穿過血腦屏障作用于相應(yīng)受體發(fā)揮作用，其中瘦素、胰島素主要通過抑制ARC中NPY/AgRP神經(jīng)元與激活POMC/CART神經(jīng)元發(fā)揮厭食作用；Ghrelin則主要通過激活NPY/AgRP神經(jīng)元發(fā)揮促食作用，其對(duì)POMC/CART神經(jīng)元的抑制作用通過NPY/AgRP神經(jīng)元間接實(shí)現(xiàn)，同時(shí)還可直接作用于PVN中的神經(jīng)元促進(jìn)體重增加。3V.第三腦室；PVN.室旁核；LHA.下丘腦外側(cè)區(qū)；DMH.下丘腦背內(nèi)側(cè)核；VMH.下丘腦腹內(nèi)側(cè)核；ARC.弓狀核；ME.正中隆起；Ghrelin.生長素；Leptin.瘦素；Insulin.胰島素Hypothalamus receives and integrates signals from circulatory system.Hormones act on the corresponding receptors by crossing the blood-brain barrier.Leptin and insulin play an anorexic role by inhibiting NPY/AgRP neurons and activating POMC/CART neurons in ARC;Ghrelin can promote food intake mainly by activating NPY/AgRP neurons.Its inhibitory effect on POMC/CART neurons is achieved indirectly by NPY/AgRP neurons.At the same time,ghrelin can also directly act on neurons in PVN to promote weight gain.3V.The third ventricle;PVN.Paraventricular nucleus;LHA.Lateral hypothalamic area;DMH.Dorsal medial nucleus;VMH.Ventromedial nucleus;ARC.Arcuate nucleus;ME.Median eminence圖3 影響下丘腦能量平衡的循環(huán)系統(tǒng)傳入Fig.3 Afferent circulation system affecting hypothalamic energy balance

4.3 生長素

與瘦素、胰島素、CCK等激素的厭食性相反，生長素(ghrelin)作為一種促食欲外周激素而受到廣泛關(guān)注(表2)。研究發(fā)現(xiàn)，ghrelin是一種由28個(gè)氨基酸組成的腦腸肽類激素，主要在胃排空時(shí)由胃X/A樣細(xì)胞分泌[27]，在ghrelin辛?；D(zhuǎn)移酶(ghrelinO-acyltransferase，GOAT)作用下形成?；痝hrelin(acyl ghrelin，AG)才能發(fā)揮生理學(xué)作用[28-29]。

當(dāng)外周血ghrelin通過迷走神經(jīng)的傳入纖維將信息傳遞至中樞神經(jīng)系統(tǒng)中與能量穩(wěn)態(tài)相關(guān)的腦區(qū)時(shí)，可誘導(dǎo)嚙齒動(dòng)物和人產(chǎn)生饑餓，促使體重增加[2]。同時(shí)，ghrelin可穿過血腦屏障激活下丘腦ARC的生長激素促分泌素Ⅰ型受體(growth hormone secretagogue receptor type 1，GHSR-1A)，從而影響NPY/AgRP神經(jīng)元的活性，促進(jìn)NPY和AgRP的表達(dá)[30]。盡管瘦素和ghrelin均可作用于NPY/AgRP神經(jīng)元調(diào)節(jié)攝食活動(dòng)，但有研究表明，瘦素會(huì)抑制ghrelin引起的NPY/AgRP神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的增加[31]。同時(shí)，ghrelin可通過抑制POMC神經(jīng)元活性促進(jìn)攝食，卻并未發(fā)現(xiàn)POMC神經(jīng)元表達(dá)GHSR，說明其對(duì)POMC神經(jīng)元的調(diào)控是通過NPY/AgRP神經(jīng)元間接實(shí)現(xiàn)的，即ghrelin影響NPY/AgRP神經(jīng)元釋放NPY和GABA作用于POMC神經(jīng)元。有研究表明，AgRP特異性囊泡GABA轉(zhuǎn)運(yùn)體敲除小鼠在POMC神經(jīng)元中表現(xiàn)出ghrelin介導(dǎo)的進(jìn)食反應(yīng)減弱和抑制性突觸后電位降低[13]。Ghrelin除了作用于ARC神經(jīng)元發(fā)揮促食作用外，還可以直接作用于PVN中的神經(jīng)元促進(jìn)體重增加[32](圖3)。

除了胃是ghrelin的主要合成部位外，有研究表明，下丘腦神經(jīng)元也可產(chǎn)生ghrelin，其產(chǎn)生部位位于ARC腹側(cè)，以及DMH、VMH和第3腦室壁，同樣也存在于調(diào)控?cái)z食的LHA和PVN中，而腦源性ghrelin也參與攝食調(diào)控[31]。

Ghrelin可調(diào)節(jié)不同物種的攝食行為，并具有種屬差異[31]。如ghrelin在禽類的攝食調(diào)控中起抑食作用。有研究認(rèn)為，ghrelin在哺乳動(dòng)物與禽類之間存在的矛盾主要是由于中樞調(diào)節(jié)差異所造成的。在哺乳動(dòng)物，ghrelin通過GHSR刺激NPY/AgRP神經(jīng)元，NPY水平升高，PVN上的Y1受體興奮，進(jìn)而促進(jìn)攝食；而在禽類，ghrelin通過刺激PVN上的CRH神經(jīng)元上的5-HT2A受體增加CRH的表達(dá)，從而使PVN對(duì)食物攝取產(chǎn)生抑制信息，減少攝食量[33]。

4.4 營養(yǎng)素

除了各種外周激素，循環(huán)系統(tǒng)中的各種小分子代謝產(chǎn)物，如脂肪酸和葡萄糖也能夠穿過血腦屏障，作為營養(yǎng)信號(hào)輸入到下丘腦，從而參與能量平衡的調(diào)節(jié)。

葡萄糖是大腦的直接能量來源，但由于胰島對(duì)血糖調(diào)控的高度自主性，葡萄糖作為營養(yǎng)信號(hào)傳入的功能常常被忽略。具體而言，在機(jī)體健康情況下，胰島對(duì)血糖的調(diào)節(jié)占主導(dǎo)作用，而中樞的調(diào)節(jié)作用不明顯；而在非正常情況下，即中樞由于各種原因(如低血糖、葡萄糖吸收障礙)導(dǎo)致中樞感知血糖降低，超過防御性血糖水平時(shí)，中樞便可通過反調(diào)控反應(yīng)將血糖調(diào)整到正常水平。而低血糖的激活位點(diǎn)主要位于VMH，該機(jī)制可能與Ⅱ型糖尿病的發(fā)生有一定聯(lián)系[34]。

脂肪作為一種高能量密度的食物成分，在進(jìn)化壓力的作用下發(fā)展出了復(fù)雜的脂質(zhì)感知方式和能量調(diào)節(jié)機(jī)制。首先，在味蕾、口腔和腸道上皮細(xì)胞上均發(fā)現(xiàn)與脂肪酸感知相關(guān)的膜蛋白，這表明脂肪酸攝入可直接刺激機(jī)體的相關(guān)反應(yīng)；其次，循環(huán)系統(tǒng)中的脂肪酸可通過主動(dòng)運(yùn)輸透過血腦屏障，作用于下丘腦的促食欲神經(jīng)元NPY/AgRP。當(dāng)機(jī)體能量充足時(shí)，抑制其表達(dá)從而抑制攝食、增加能耗，而當(dāng)能量缺乏時(shí)則起相反的作用。最后，脂肪酸還有介導(dǎo)下丘腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞炎癥，從而引起神經(jīng)元自噬、凋亡的作用。在各種脂肪酸中，飽和脂肪酸，如花生四烯酸、硬脂酸有較高的炎癥活性，而不飽和脂肪酸，如油酸、亞麻酸則有抗炎活性，即不飽和脂肪酸對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有保護(hù)作用。有研究報(bào)道，抑食欲神經(jīng)元POMC在飽和脂肪酸介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中受影響較大，但尚不清楚這是炎癥對(duì)神經(jīng)元的選擇性損傷，還是炎癥引起的能量代謝紊亂所致[34]。

綜上所述，動(dòng)物的食物攝入是一個(gè)由中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)共同構(gòu)成的復(fù)雜調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)各個(gè)攝食相關(guān)核團(tuán)之間相互聯(lián)系，形成復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，它們接受外周信號(hào)并加以整合；整合后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)既可調(diào)整自己的基因表達(dá)，又可傳出至外周的消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和脂肪組織等，從而調(diào)控機(jī)體的能量攝入和能量消耗，使機(jī)體達(dá)到能量平衡。如果其中的任一因素發(fā)生改變，都可能導(dǎo)致機(jī)體能量穩(wěn)態(tài)破壞，從而引起肥胖、消瘦以及內(nèi)分泌改變帶來的疾病。因此，下丘腦作為該調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的信息整合和調(diào)節(jié)中樞，在能量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)方面發(fā)揮著極為重要的作用。

在動(dòng)物生產(chǎn)上，人為控制動(dòng)物的攝食，既能滿足動(dòng)物生長需要，又能提高飼料利用率，以降低養(yǎng)殖成本，這一直是食物攝入和能量平衡研究的關(guān)注點(diǎn)之一。如何在集約化養(yǎng)殖條件下盡可能地滿足動(dòng)物長期演化出的、復(fù)雜的能量調(diào)控系統(tǒng)的需求，對(duì)畜牧獸醫(yī)工作者來說充滿了挑戰(zhàn)。