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        CAF-1在體細(xì)胞重編程中的作用機(jī)制

        2021-07-26 08:56:44張迎冰于芮巒喬培培蘇建民
        畜牧獸醫(yī)學(xué)報(bào) 2021年7期
        關(guān)鍵詞:小鼠

        張迎冰,于芮巒,喬培培,楊 瑩,張 涌,蘇建民

        (西北農(nóng)林科技大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院 農(nóng)業(yè)部動(dòng)物生物技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,楊凌 712100)

        染色質(zhì)組裝因子 1 (chromatin assembly factor-1,CAF-1),是由p150、p60、p48 三個(gè)亞單位按1∶ 1∶1組合構(gòu)成的三聚體組蛋白伴侶[1-2]。CAF-1主要功能是在DNA復(fù)制中與增殖細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)相互作用,負(fù)責(zé)募集組蛋白 H3、H4 沉積在新合成的DNA 上以促進(jìn)核小體裝配。CAF-1不僅參與 DNA復(fù)制和修復(fù)后染色質(zhì)裝配,而且參與細(xì)胞增殖調(diào)控、胚胎干細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)變化及異染色質(zhì)的合成和修復(fù)。

        隨著細(xì)胞分化,染色質(zhì)越來越凝集。體細(xì)胞重編程為全能性的胚胎,首先要進(jìn)行染色質(zhì)的去凝集。在卵母細(xì)胞介導(dǎo)的重編程過程中,組蛋白發(fā)生置換,并擦除來自體細(xì)胞的抑制型表觀修飾使染色質(zhì)去凝聚。但是,體細(xì)胞克隆胚胎重編程過程中,來自體細(xì)胞的遺留表觀遺傳修飾擦除不完全,抑制胚胎基因組激活,導(dǎo)致胚胎發(fā)育失敗、克隆動(dòng)物死亡。而CAF-1通過H3K9 me3等組蛋白修飾在異染色質(zhì)形成、染色質(zhì)凝集事件上扮演著重要角色。因此,本文從CAF-1的結(jié)構(gòu)、生物學(xué)功能和參與體細(xì)胞重編程的研究3部分作了簡要的綜述。

        1 CAF-1的結(jié)構(gòu)

        CAF-1包含3個(gè)亞基并依其大小命名:分別為150 ku亞基(p150亞基,CHAF1a)、60 ku亞基(p60,CHAF1b)和48 ku亞基(p48,RbAp48)。CAF-1復(fù)合體在不同物種上都參與DNA的合成和修復(fù)、染色質(zhì)的組裝,具有高度的結(jié)構(gòu)和功能保守性。

        CHAF1a的N端存在一個(gè)在體外具有強(qiáng)活性的PIP (PCNA相互作用肽),以及一個(gè)小泛素樣修飾相互作用區(qū)域,這是與SUMO2/3相互作用所必需的[3]。在PxVxL區(qū)域還存在一個(gè)HP1(異染色質(zhì)蛋白1)相互作用域[4]。一個(gè)PEST結(jié)構(gòu)域驅(qū)動(dòng)蛋白質(zhì)的快速降解。在PEST結(jié)構(gòu)域之后是一個(gè)KER結(jié)構(gòu)域,這是一個(gè)高酸性的區(qū)域,被認(rèn)為有利于與組蛋白的相互作用。在KER域內(nèi)是另一個(gè)PIP,已被試驗(yàn)證實(shí)其在體內(nèi)與PCNA相互作用和核小體形成有關(guān)。隨后,還存在一個(gè)與CHAF1b相互作用域和ED區(qū)域,ED區(qū)域被認(rèn)為與組蛋白和有翼螺旋結(jié)構(gòu)域(WHD)結(jié)合[5]。一個(gè)與p48相互作用區(qū)域和一個(gè)有翼螺旋結(jié)構(gòu)域位于CHAF1a的C端(圖1)[6]。

        CHAF1b位于21號(hào)染色體上,是由位于N端7×WD重復(fù)區(qū)域、位于C端B區(qū)結(jié)構(gòu)域和PEST 結(jié)構(gòu)域3部分組成(圖1)。CHAF1b的7×WD重復(fù)區(qū)域過去被認(rèn)為是提供CHAF1b-/ASF1a/H3/H4復(fù)合物作用所需的位點(diǎn),研究證明,CHAF1b的7×WD重復(fù)區(qū)域并不是結(jié)合ASF1a/b的區(qū)域[7]。研究表明,CHAF1b依賴于B區(qū)結(jié)構(gòu)域與ASF1a結(jié)合,形成CHAF1b/ASF1a/H3/H4復(fù)合物,再通過與CHAF1a和PCNA 相互作用,定位在復(fù)制叉位置募集組蛋白,完成 DNA 的復(fù)制和核小體的組裝。而這種結(jié)合是CHAF1b的B區(qū)結(jié)構(gòu)形成β-發(fā)夾能與ASF1a氨基端核心區(qū)域的β-sandwich結(jié)構(gòu)產(chǎn)生特異性的交互反應(yīng)[8]。此外,CHAF1b的B區(qū)結(jié)構(gòu)域與HIRA同源,因此,ASF1a與HIRA或CHAF1b的結(jié)合是相互排斥的,這表明HIRA表達(dá)可能是調(diào)節(jié)CHAF1b活性的一種間接方法[9]。CHAF1b的PEST結(jié)構(gòu)域也發(fā)揮重要的作用。shRNA介導(dǎo)的CHAF1a的敲除會(huì)導(dǎo)致CHAF1b的表達(dá)減少則證明這一點(diǎn)[10]。

        p48是7×WD重復(fù)區(qū)域,還包括兩個(gè)分別在N和C末端的α-helical區(qū)域,它們可促進(jìn)與H4組蛋白的結(jié)合(圖1)。它可能與組蛋白去乙?;窰DAC1的催化亞基密切相關(guān),這表明它可能有助于新合成的H4在核小體中沉積后去乙?;痆11-13]。p48也是其他幾個(gè)染色質(zhì)調(diào)節(jié)復(fù)合物的組成部分,如核心蛋白復(fù)合體PRC2 (PRC2)、核小體重塑因子 (NURF)、核小體重塑和去乙酰酶 (NURD)和組蛋白去乙?;?(HDAC1),提示該亞基在組蛋白修飾酶與其底物之間起著分子橋梁作用。除了與核心蛋白復(fù)合體PRC2作用外,p48也被認(rèn)為在NURD重塑/去乙?;笍?fù)合物和NURF重塑復(fù)合物中發(fā)揮重要作用。

        圖1 CAF-1復(fù)合體的結(jié)構(gòu)(根據(jù)參考文獻(xiàn)[14-15]修改)Fig.1 Architecture of the CAF-1 complex (modified from reference [14-15])

        2 CAF-1的生物學(xué)功能

        2.1 CAF-1參與DNA復(fù)制偶聯(lián)的核小體組裝

        在真核生物DNA復(fù)制過程中,CAF-1作為組蛋白伴侶,將組蛋白H3-H4異二聚體沉積到新合成的DNA上,促進(jìn)復(fù)制叉后的核小體組裝(圖2)[16-17]。在這個(gè)過程中組蛋白H3-H4二聚體與乙?;腍3K56殘基首先被組蛋白伴侶ASF1捕獲,然后轉(zhuǎn)移到CAF-1,這一過程是通過ASF1與CHAF1b直接相互作用介導(dǎo)的[16,18]。據(jù)報(bào)道,組蛋白H3K56殘基在人體內(nèi)被CBP或Gcn5乙?;?,在酵母體內(nèi)被Rtt109乙?;痆19-22]。乙?;蟮腍3K56增加了酵母模型中CAF-1與H3-H4結(jié)合的親和力,促進(jìn)了CAF-1介導(dǎo)的核小體組裝[19-23]。據(jù)報(bào)道,酵母和人類細(xì)胞中的HAT1負(fù)責(zé)H4K5和H4K12的乙酰化。然而,與H3K56的乙?;饔貌煌?,H4K5或K12的乙?;饔媒档土瞬溉閯?dòng)物細(xì)胞中H3-H4與CAF-1的結(jié)合,而H3K56的乙?;饔迷鰪?qiáng)了CAF-1與H3-H4的體外結(jié)合親和力[16,19]。最后,CAF-1通過與“滑動(dòng)的夾子”PCNA 相互作用,將組蛋白H3-H4四聚體招募到復(fù)制叉,完成染色質(zhì)組裝。

        圖2 CAF-1參與DNA復(fù)制偶聯(lián)型核小體組裝過程 (根據(jù)參考文獻(xiàn)[4]修改)Fig.2 CAF-1 participates in the DNA replication-coupled nucleosome assembly process (modified from reference [4])

        2.2 CAF-1在細(xì)胞周期中的功能

        CAF-1主要功能就是在S期,與ASF1a和/H3/H4組蛋白結(jié)合成CHAF1b/ASF1a/H3/H4復(fù)合物再與 PCNA相互作用,定位在復(fù)制叉位置募集組蛋白,完成DNA復(fù)制耦聯(lián)的核小體組裝。因此,CHAF1b對(duì)S期過程維持是至關(guān)重要的。比如,敲除CHAF1b將使動(dòng)物細(xì)胞由于染色質(zhì)組裝缺陷而停滯在S期,導(dǎo)致細(xì)胞死亡。敲降CHAF1b的HUH-7細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞周期 G0/G1期細(xì)胞比例減少,而S期細(xì)胞數(shù)目增多,G2/M 期細(xì)胞數(shù)量變化不大,表明敲減 CHAF1b基因減少G1期細(xì)胞的數(shù)量并增加S期細(xì)胞比例,導(dǎo)致細(xì)胞在不同階段的分布發(fā)生變化[24]。干擾 CHAF1b 的表達(dá)可導(dǎo)致95-D細(xì)胞的細(xì)胞周期停滯。G1期細(xì)胞百分比顯著增加,而S 期細(xì)胞的比例減少,說明 CHAF1b促進(jìn)了細(xì)胞周期 S 期的 DNA 復(fù)制和核小體組裝[25]。用 CAF-1 的特異性抑制劑 HA-p150C,破壞內(nèi)源性 CHAF1a 和CHAF1b 之間的相互作用,阻止CHAF1b 與染色質(zhì)和 DNA 合成位點(diǎn)緊密結(jié)合,導(dǎo)致S期停滯。

        2.3 CAF-1在細(xì)胞增殖中的功能

        CAF-1 的主要功能是S期將新合成的 H3/H4 二聚體遞送至復(fù)制叉的位置。在分裂間期局限在核仁,在S期集中于核內(nèi)DNA復(fù)制的位點(diǎn)[26],可作為區(qū)別增殖期細(xì)胞和靜止期細(xì)胞的標(biāo)志物。因此,CHAF1b是和細(xì)胞增殖呈正相關(guān)的一種組蛋白伴侶[27]。CAF-1參與復(fù)制偶聯(lián)染色質(zhì)組裝過程,其中CAF-1的消耗導(dǎo)致Chk1的激活和S期阻滯。沉默CHAF1b 基因能抑制肝癌細(xì)胞的增殖能力,抵抗細(xì)胞死亡[28]。然而,在小鼠ES細(xì)胞中,CHAF1a敲降后DNA復(fù)制仍然進(jìn)行。大量研究證明,CAF-1能通過調(diào)整S期特定染色質(zhì)重組來促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)程從而影響細(xì)胞的增殖[29]。

        2.4 CAF-1在細(xì)胞分化中的功能

        細(xì)胞分化是細(xì)胞類型特化的過程,在細(xì)胞發(fā)育過程中受特定基因表達(dá)的調(diào)控。研究表明,CHAF1a的下調(diào)足以通過神經(jīng)母細(xì)胞瘤基因的失調(diào)和H3K9 me3修飾的整體減少導(dǎo)致代謝基因表達(dá)的缺失而誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞分化[30]。另一項(xiàng)研究表明,在MLL-AF9白血病細(xì)胞中,CHAF1b通過染色質(zhì)中離散位點(diǎn)的直接積累來維持其未分化狀態(tài)[28]。然而,在纖維母細(xì)胞中,CHAF1b也可以控制染色質(zhì)可及性來抑制干細(xì)胞基因的表達(dá),從而保持體細(xì)胞的分化狀態(tài)[31]。因此,CHAF1b對(duì)基因具有細(xì)胞類型特異性作用調(diào)節(jié):在分化細(xì)胞中,CHAF1b保持細(xì)胞同一性;在惡性細(xì)胞中,CHAF1b保持未分化狀態(tài)。這種CHAF1b的差異活性可能是由細(xì)胞核內(nèi)的系特異性轉(zhuǎn)錄因子和染色質(zhì)可達(dá)區(qū)域的組成介導(dǎo)的[28]。

        2.5 CAF-1參與組蛋白修飾

        CAF-1一方面直接識(shí)別表觀遺傳。CAF-1將組蛋白H3-H4復(fù)合物靶向到DNA上。首先是新合成組蛋白H3和H4上面位點(diǎn)的乙酰化,然后CAF-1識(shí)別H4K5、H4K12和H3K56的乙酰化[32]。CAF-1另一方面間接調(diào)節(jié)表觀遺傳。在果蠅上研究發(fā)現(xiàn),CAF-1對(duì)異染色質(zhì)區(qū)域組蛋白H3K9位點(diǎn)的甲基化水平以及HP1蛋白的募集具有調(diào)節(jié)作用,從而決定異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的形成與穩(wěn)定性的維持[33]。實(shí)際上,CHAF1a和HP1a互作從而維持果蠅異染色質(zhì)[34]。小鼠胚胎干細(xì)胞的研究中,CHAF1a的缺失導(dǎo)致了包括HP1和H3K9 me3在內(nèi)的構(gòu)成性異染色質(zhì)特征的嚴(yán)重改變,而中心性異染色質(zhì)H3K9 me3和H4K20 me3的表觀遺傳標(biāo)記完全被消除。甲基化CpG結(jié)合蛋白MBD1募集組蛋白甲基化酶SETDB1到CHAF1a形成MBD1/SETDB1/CAF-1復(fù)合體,促使H3K9位點(diǎn)甲基化,對(duì)異染色質(zhì)的形成具有重要作用。最近研究顯示,CAF-1聯(lián)合Kdm1a、Hdac1/2參與調(diào)節(jié)異染色質(zhì)ERVs的轉(zhuǎn)錄抑制[35-36]。Hatanaka 等[37]詳細(xì)研究了CHAF1a 通過調(diào)節(jié)組蛋白 H3.1/3.2與 H3.3的置換將H3K9 me3、H4K20 me3 等多種抑制型組蛋白修飾富集到對(duì)應(yīng)區(qū)域。在植物中,CAF-1與H3K27甲基轉(zhuǎn)移酶,即PRC2相互作用;有助于在DNA復(fù)制過程中保護(hù)H3K27 me3介導(dǎo)的沉默染色質(zhì)[38]。與此觀點(diǎn)一致,在小鼠胚胎干細(xì)胞中CAF-1也與PRC2復(fù)合物相互作用(圖3)[39]。

        圖3 CAF-1參與組蛋白修飾 (根據(jù)參考文獻(xiàn)[40]修改)Fig.3 CAF-1 is involved in histone modification (modified from reference [40])

        3 CAF-1是體細(xì)胞重編程的重要障礙

        體細(xì)胞注入卵母細(xì)胞后,在卵胞質(zhì)中重編程因子的作用下,將體細(xì)胞重編程為全能性的胚胎[41]。在此過程中,染色質(zhì)重編程是克隆胚胎發(fā)育成敗的關(guān)鍵所在,主要包括染色質(zhì)去凝集、染色質(zhì)重構(gòu)和組蛋白修飾等。但是,由于來自體細(xì)胞的遺留表觀遺傳修飾擦除不完全以及抑制型組蛋白的異常嵌入,將抑制胚胎基因組激活,導(dǎo)致胚胎發(fā)育失敗以及克隆動(dòng)物死亡[42-44]。

        3.1 CAF-1在早期胚胎發(fā)育中的作用

        在早期胚胎發(fā)育過程中,CHAF1b 蛋白表達(dá)水平在2細(xì)胞期胚胎之后逐漸升高,這可能主要與在發(fā)育過程中細(xì)胞復(fù)制的高需求有關(guān)。在小鼠上,完全定點(diǎn)突變CHAF1a使小鼠胚胎發(fā)育阻滯在16-細(xì)胞期胚胎,表明CHAF1a是早期胚胎和多能性干細(xì)胞的異染色質(zhì)組裝和維持所必需的[45]。敲降CHAF1a,降低組蛋白H3.1水平,升高H3.3水平,阻抑異染色質(zhì)形成,可使小鼠胚胎的發(fā)育阻滯在囊胚前[46]。Hatanaka等[37]詳細(xì)研究了CHAF1a在小鼠附植前胚胎上的作用機(jī)理,CHAF1a通過調(diào)節(jié)組蛋白H3.1/3.2與H3.3的置換將H3K9 me3、H4K20 me3等多種抑制型組蛋白修飾富集到異染色質(zhì)區(qū)LINE1等反轉(zhuǎn)座子,從而維持反轉(zhuǎn)座子等異染色質(zhì)區(qū)域的穩(wěn)定。

        3.2 CAF-1是體細(xì)胞重編程的重要障礙

        CAF-1是動(dòng)物乃至植物上細(xì)胞分化過程中的關(guān)鍵蛋白。Cheloufi等[31]通過大范圍 RNAi篩選技術(shù)發(fā)現(xiàn),CAF-1 兩個(gè)亞基 CHAF1a和 CHAF1b是體細(xì)胞重編程障礙因子。通過敲降CHAF1a 或CHAF1b可顯著提高iPS重編程效率。抑制CAF-1表達(dá)除了可促進(jìn)分化細(xì)胞誘導(dǎo)為多能性細(xì)胞,還促使細(xì)胞轉(zhuǎn)分化,說明CAF-1守衛(wèi)體細(xì)胞特性,阻抑轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)細(xì)胞命運(yùn)的轉(zhuǎn)換。但CAF-1在體細(xì)胞克隆胚胎重編程過程中的作用及其機(jī)理尚不清楚。在小鼠胚胎干細(xì)胞上敲降 CHAF1b,可使多能性的 ES 細(xì)胞轉(zhuǎn)化為更多的全能性 ES 細(xì)胞,這種全能性ES細(xì)胞用于核移植后重編程效率顯著提高,同時(shí)促進(jìn)了類似于兩細(xì)胞階段卵裂球的全能樣細(xì)胞的出現(xiàn)[47]。表明CAF-1是體細(xì)胞重編程的重要障礙。

        在iPSCs的重編程過程中,CAF-1的抑制作用于局部的增強(qiáng)子元件,使它們更容易與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合。在小鼠和人早期核移植胚胎上,位于異染色質(zhì)區(qū)的反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子重復(fù)序列(LINE和LTR等)遺留著來自體細(xì)胞的抑制型組蛋白修飾H3K9 me3,使得這些區(qū)域沉默,被稱為抗重編程區(qū)(reprogramming-resistant regions,RRRs)[45,48-49]。而這些異染色質(zhì)區(qū)重復(fù)序列在小鼠附植前胚胎高表達(dá),對(duì)胚胎基因組激活和胚胎發(fā)育具有重要作用[50-52]。研究人員通過擦除H3K9 me3,重新激活RRRs,顯著提高小鼠克隆效率并促進(jìn)人核移植胚胎發(fā)育[45,48]。當(dāng)然,這些異染色質(zhì)區(qū)重復(fù)序列通常在受精卵來源的胚胎中2細(xì)胞期胚胎活躍,但在SCNT胚胎中仍然沉默,從而阻礙了克隆小鼠出生。相比ES細(xì)胞,敲降CHAF1b 獲得的全能性 ES 細(xì)胞用于核移植,小鼠胚胎的 RRRs 區(qū)域大量激活(圖4)[35]。

        圖4 CAF-1是體細(xì)胞重編程的重要障礙 (根據(jù)參考文獻(xiàn)[40]修改)Fig.4 CAF-1 is an important obstacle to somatic cell reprogramming (modified from reference[40])

        在通過CAF-1沉默將ESC轉(zhuǎn)換為類似兩細(xì)胞階段的全能樣細(xì)胞的狀態(tài)期間,染色質(zhì)可及性減小,從而導(dǎo)致內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄元件(例如MERVL)和鄰近基因的激活。MERVL是小鼠2-細(xì)胞期胚胎特異性表達(dá)的反轉(zhuǎn)座子,MERVL 的轉(zhuǎn)錄可以激活2-細(xì)胞期特異基因的表達(dá),對(duì)于胚胎正常發(fā)育至關(guān)重要。全基因組siRNA篩發(fā)現(xiàn),CAF-1 是主要的 MERVL 抑制因子[35],在小鼠 2-細(xì)胞期胚胎上 CHAF1b 表達(dá)水平和 MERVL 表達(dá)負(fù)相關(guān),MERVL 轉(zhuǎn)錄的位置檢測(cè)不到 CHAF1b,敲降 CHAF1b 可上調(diào) MERVL 的表達(dá)[35]。與此同時(shí)證明敲除CAF-1導(dǎo)致內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒元件(例如MERVL)高表達(dá)(圖4)[45]。

        3.3 組蛋白 H3.1 的異常嵌入可能導(dǎo)致克隆胚胎重編程失敗

        在小鼠核移植中,供體細(xì)胞來源的 H3.2、H3.3 和 H2A 迅速地被卵胞質(zhì)中的組蛋白 H3 變體和 H2AX 替換??寺∨咛ド辖M蛋白 H3.2 和 3.3 與體外受精胚胎一樣,而組蛋白變體 H3.1 嵌入到克隆胚胎但未嵌入體外受精胚胎[53]。組蛋白 H3.1 上富集抑制型組蛋白修飾,與轉(zhuǎn)錄抑制相關(guān);而組蛋白 H3.3 主要富集在轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)、增強(qiáng)子以及轉(zhuǎn)錄激活的基因上,和轉(zhuǎn)錄激活相關(guān)。多項(xiàng)研究顯示,母源組蛋白 H3.3 是重要的重編程因子,體細(xì)胞核移植到卵胞質(zhì)后,組蛋白 H3.3 和體細(xì)胞組蛋白發(fā)生置換,并啟動(dòng)克隆胚胎基因組激活,在克隆胚胎重編程過程中扮演重要角色[54]。所以,組蛋白變體 H3.1 異常嵌入到克隆胚胎可能是克隆胚胎重編程失敗的重要原因。

        組蛋白H3.1上富集的抑制型組蛋白修飾H3K9 me3是染色質(zhì)凝集狀態(tài)的標(biāo)志。H3K9 me3 形成異染色質(zhì)蛋白 HP1 結(jié)合位點(diǎn),HP1 識(shí)別并結(jié)合在甲基化修飾的組蛋白,募集 DNA 甲基化轉(zhuǎn)移酶 DNMT,使該位點(diǎn) DNA 甲基化修飾[55]。另外,HP1 結(jié)合甲基化的組蛋白后可以招募組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶 Suv39 h1,使附近的組蛋白也發(fā)生組蛋白甲基化,向兩邊延伸,形成異染色質(zhì),使染色質(zhì)發(fā)生凝集。

        3.4 CAF-1 介導(dǎo)H3.1/3.2與H3.3的置換可能導(dǎo)致克隆胚胎重編程失敗

        CAF-1是組蛋白H3.1的伴侶蛋白,促進(jìn)H3.1嵌入到新合成的DNA[56]。組蛋白H3.1上富集抑制型組蛋白修飾,與轉(zhuǎn)錄抑制相關(guān)[57];而組蛋白H3.3主要富集在轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)、增強(qiáng)子以及轉(zhuǎn)錄激活的基因上,和轉(zhuǎn)錄激活相關(guān)[58]。由于CAF-1是組蛋白變體H3.1的伴侶蛋白,在小鼠早期胚胎負(fù)責(zé)組蛋白3.1和組蛋白3.3置換,置換過程中將抑制型表觀修飾例如H3K9 me3富集到對(duì)應(yīng)區(qū)域[37]。敲降CHAF1a導(dǎo)致組蛋白H3.1去除,而促進(jìn)H3.3的嵌入,阻抑異染色質(zhì)形成[46,59]。同樣,敲降CHAF1b調(diào)控組蛋白H3.1嵌入到新合成的DNA上,而促進(jìn)組蛋白H3.3沉積[60]。

        研究顯示,CAF-1和異染色質(zhì)蛋白HP1以及H3K9 me3的互作,能夠促進(jìn)細(xì)胞分化過程中異染色質(zhì)形成和染色質(zhì)的凝集。在誘導(dǎo)多能性干細(xì)胞(iPS)的研究中發(fā)現(xiàn),CAF-1是體細(xì)胞重編程的抑制因子,敲降其表達(dá)可促進(jìn)體細(xì)胞向iPS的轉(zhuǎn)化,顯著提高iPS重編程效率[61-62]。本課題組研究發(fā)現(xiàn),敲降CHAF1b可上調(diào)牛克隆胚胎組蛋白變體H3.3的含量,降低組蛋白H3K9 me3豐度,并顯著提高牛克隆胚胎的桑椹胚和囊胚發(fā)育率(未發(fā)表數(shù)據(jù))。推斷在??寺∨咛ド锨媒礐HAF1b很可能引起組蛋白變體置換,并在置換過程中將高豐度的抑制型組蛋白修飾例如H3K9 me3去除,導(dǎo)致原有被其抑制的抗重編程區(qū)重新激活,從而促進(jìn)??寺∨咛グl(fā)育。

        4 小 結(jié)

        自從1986年第1次報(bào)道CAF-1,距今已經(jīng)有34年。在這些年的研究中,CAF-1的結(jié)構(gòu)已清晰,正如前文所述,CAF-1由p150、p60、p48 三個(gè)亞基的組蛋白伴侶,每個(gè)亞基的不同結(jié)構(gòu)域都行使著不同的功能,它們負(fù)責(zé)與不同的蛋白相互作用。當(dāng)然,CAF-1也參與多種生物學(xué)進(jìn)程,包括DNA復(fù)制偶聯(lián)的核小體組裝、細(xì)胞周期、細(xì)胞增殖和細(xì)胞分化等。最近幾年來,CAF-1被不斷證明是體細(xì)胞重編程障礙因子。敲降CAF-1可顯著提高iPS重編程效率。抑制CAF-1表達(dá)除了可促進(jìn)分化細(xì)胞誘導(dǎo)為多能性細(xì)胞,還促使細(xì)胞轉(zhuǎn)分化,說明CAF-1守衛(wèi)體細(xì)胞特性,阻抑轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)細(xì)胞命運(yùn)的轉(zhuǎn)換。結(jié)合本課題組前期的試驗(yàn)結(jié)果,猜測(cè)CAF-1 介導(dǎo)H3.1/3.2與H3.3的置換可能會(huì)導(dǎo)致克隆胚胎重編程失敗。

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