高東奔，袁銳坤，葉志明，張東常，宋茂舟，于海華

（東莞市東部中心醫(yī)院 感染科，廣東 東莞 523560）

0 引言

2016 年WHO提出“2030年消滅病毒性肝炎的威脅”的戰(zhàn)略目標(biāo)。乙型肝炎病毒（HBV）經(jīng)母嬰、血液（包括皮膚和黏膜微小創(chuàng)傷）和性接觸傳播[1]。其中，母嬰傳播是我國(guó)HBV感染的主要傳播途徑，而慢性HBV感染的育齡女性是HBV母嬰傳播的重要傳染源[2]。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明[3]：對(duì)乙肝表面抗原陽(yáng)性的母親的新生兒聯(lián)合接種乙肝疫苗和免疫球蛋白，90.0%以上可阻斷成功。但是，仍有5%-10%新生兒感染HBV，對(duì)高病毒載量孕婦，新生兒感染HBV的感染達(dá)30.0%。因此，積極有效的乙肝母嬰阻斷成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)[4]。2019年我國(guó)乙肝防治指南指出，血清HBVDNA高水平是母嬰傳播的高危險(xiǎn)因素，妊娠中后期對(duì)于HBVDNA＞2×105IU/mL建議在于患者充分溝通基礎(chǔ)上，于妊娠第24-28周進(jìn)行抗病毒治療，應(yīng)用替諾福韋（TDF）治療，藥物能迅速降低HBVDNA載量，能降低HBV母嬰傳播率[5]。但是，臨床上患者母嬰阻斷后停藥時(shí)間缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。因此，本研究以乙肝表面抗原（HBsAg）、e抗原（HBeAg）均陽(yáng)性，且HBVDNA＞2×105IU/mL的HBV孕婦為對(duì)象，探討替諾福韋行HBV母嬰阻斷停藥后的臨床效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料。選擇2017年2月至2021年2月乙肝表面抗原（HBsAg）、e抗原（HBeAg）均陽(yáng)性，且HBVDNA＞2×105IU/mL的HBV孕婦102例作為對(duì)象，均給予替諾福韋強(qiáng)效抗病毒治療，根據(jù)患者停藥時(shí)間分為分娩時(shí)停藥組和分娩后12周停藥組。分娩時(shí)停藥組51例，年齡為20～42歲，平均（31.59±5.61）歲；患者中，乙型肝炎家族史21例，分娩史15例；分娩后12周停藥組51例，年齡為21～43歲，平均（31.71±5.64）歲；患者中，乙型肝炎家族史20例，分娩史17例。兩組患者一般資料對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均為孕檢產(chǎn)檢中HBsAg、HBeAg均陽(yáng)性、ALT正常孕婦；②均行替諾福韋母嬰阻斷治療（均于24～28周自愿抗病毒治療），均無(wú)藥物過(guò)敏史；③具有完整的基線及隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有抗病毒治療史；②伴有肝功能不全、肝硬化及原發(fā)性肝癌者；③胎兒生物學(xué)父親具有HBV感染、精神異常者。

1.3 方法。①治療方法。對(duì)所有入組孕婦均于24～28周開始服用替諾福韋酯治療，每次取替諾福韋酯（葛蘭素史克（天津）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20153090，規(guī)格：300 mg）300 mg，口服，每天一次；根據(jù)患者停藥時(shí)間分為分娩時(shí)停藥組和分娩后12周停藥組；②停藥后ALT升高定義。高于1倍正常上限值（ULN），但是小于2倍ULN視為輕度升高；對(duì)于高于2倍ULN，但是小于10倍ULN視為中度升高；ALT升高到ULN10倍或更多倍視為重度升高[6]。

1.4 觀察指標(biāo)。①HBVDNA及ALT水平。比較兩組停藥后分娩時(shí)、停藥時(shí)、停藥后4周、停藥后12周的HBVDNA載量（瑞士羅氏公司生產(chǎn)的Light.cycler480實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀，試劑為中山大學(xué)達(dá)安基因公司生產(chǎn)，試劑盒靈敏度為1×103 copies/mL，檢測(cè)下限為l×102IU/mL，檢測(cè)靈敏度＜500 copies/mL，陰性：結(jié)果＜1×103 copies/mL）、ALT（采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定）水平；②統(tǒng)計(jì)再次抗病毒治療人數(shù)及ALT自行恢復(fù)正常人數(shù)。記錄兩組再次抗病毒治療及ALT自行恢復(fù)正常人數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用SPSS 24.0軟件處理，計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)，采用n（%）表示，計(jì)量資料行t檢驗(yàn)，采用（±s）表示，P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組HBVDNA水平比較。分娩后12周停藥組和分娩時(shí)停藥組基線水平、分娩時(shí)及停藥后12周HBVDNA水平無(wú)統(tǒng)計(jì)意義（P＞0.05）；分娩后12周停藥組停藥是、停藥后4周HBVDNA水平低于分娩時(shí)停藥組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組HBVDNA水平比較（log10IU/mL）

2.2 兩組ALT特點(diǎn)比較。兩組ALT升高、ALT升高出現(xiàn)時(shí)間、ALT升高最高值及中度ALT升高病例數(shù)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)意義（P＞0.05），但是，分娩時(shí)停藥組更容易引起ALT輕度升高，均處于輕度范圍，而分娩后12周停藥組升高不明顯。見表2。

表2 兩組ALT特點(diǎn)比較

2.3 兩組再次抗病毒治療人數(shù)及ALT自行恢復(fù)人數(shù)比較。分娩后12周停藥組與分娩時(shí)停藥組再次抗病毒治療人數(shù)、ALT自行恢復(fù)正常人數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組再次抗病毒治療人數(shù)及ALT自行恢復(fù)人數(shù)比較[n（%）]

3 討論

目前，國(guó)內(nèi)外乙型肝炎防治指南對(duì)于孕期抗病毒治療阻斷母嬰傳播后停藥時(shí)機(jī)推薦意見存在差異[7]。歐洲肝病學(xué)會(huì)和美國(guó)肝病學(xué)會(huì)III建議分娩到產(chǎn)后12周停藥，而英國(guó)國(guó)立優(yōu)質(zhì)衛(wèi)生和保健研究所則建議產(chǎn)后4～12周停藥[8-9]。本研究中分娩后12周停藥組和分娩時(shí)停藥組基線水平、分娩時(shí)及停藥后12周HBVDNA水平無(wú)統(tǒng)計(jì)意義（P＞0.05）；分娩后12周停藥組停藥是、停藥后4周HBVDNA水平低于分娩時(shí)停藥組（P＜0.05），從本研究結(jié)果看出，產(chǎn)婦分娩后12周停藥能降低停藥時(shí)HBVDNA水平。既往研究表明[10]：孕婦高載量HBVDNA是聯(lián)合免疫預(yù)防HBV母嬰傳播識(shí)別的重要原因。而替諾福韋則能迅速降低HBVDNA載量，且孕期使用替諾福韋能有效降低HBV母嬰傳播率[11-12]。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究表明[13]：產(chǎn)婦分娩時(shí)即停藥會(huì)引起HBsAg陽(yáng)性產(chǎn)婦喪失母乳喂養(yǎng)機(jī)會(huì)。本研究中，兩組ALT升高、ALT升高出現(xiàn)時(shí)間、ALT升高最高值及中度ALT升高病例數(shù)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)意義（P＞0.05），但是，分娩時(shí)停藥組更容易引起ALT輕度升高，且其均處于輕度范圍，而分娩后12周停藥組升高不明顯。分娩后12周停藥組與分娩時(shí)停藥組再次抗病毒治療人數(shù)、ALT自行恢復(fù)正常人數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)意義（P＞0.05），說(shuō)明替諾福韋用于HBV母嬰阻斷中兩組停藥安全性一致。

綜上所述，替諾福韋用于HBV母嬰阻斷中效果理想，且患者分娩時(shí)停藥于分娩后12周停藥效果無(wú)明顯差異，能避免藥物暴露，藥物安全性較高，均不會(huì)對(duì)孕產(chǎn)婦健康產(chǎn)生影響。