冷秋平，王文藝，楊曉紅

(新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，新疆 烏魯木齊 830000)

支氣管哮喘是呼吸系統(tǒng)常見的一種異質(zhì)性疾病，具有呼吸道癥狀的病史，同時具有可變性氣流受限，這種個體差異是由不同的發(fā)病原因所致[1]。支氣管哮喘的異質(zhì)性通常包括哮喘內(nèi)型(endotypes)和表型(phenotype)[2]。WENZEL和AGACHE等相繼提出了“表型”的概念和“以內(nèi)型為導(dǎo)向的哮喘的個體化治療”的觀點[3-4]，開啟了支氣管哮喘治療的新時代。目前支氣管哮喘表型及內(nèi)型的研究已成為全球關(guān)注的重點，其中可以觀察到的機體特征被視為表型，包括患者的臨床特征、病史、生物學(xué)特征、病理學(xué)生理學(xué)和患者對治療的反應(yīng)，是機體基因型與環(huán)境之間互相作用的結(jié)果[5]。其中以誘導(dǎo)痰粒細(xì)胞計數(shù)進行分類的支氣管哮喘表型為氣道炎性反應(yīng)表型，包括嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘(Eosinophilic asthma，EA)、中性粒細(xì)胞型哮喘(Neutrophoblastic asthma，NA)、混合粒細(xì)胞型哮喘(Mixed granulocytic asthma，MA)、寡細(xì)胞型哮喘(Paucigranulocytic asthma，PA)[6]。難治性哮喘在臨床中雖然僅占一小部分，但患者往往治療效果差，需要反復(fù)住院，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，且相對于其他支氣管哮喘來說，難治性哮喘的社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)增加了1～2倍[7]。嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘為支氣管哮喘中最常見的氣道炎性反應(yīng)表型，約占50%，發(fā)病通常比較嚴(yán)重，治療效果差，因而需要個體化的、精準(zhǔn)的、更為有效的治療方法來控制該類患者病情。本研究通過探討分析嗜酸性粒細(xì)胞型難治性哮喘患者的特征，以期為新疆地區(qū)嗜酸性粒細(xì)胞型難治性哮喘的患者的精準(zhǔn)治療和個體化治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1研究對象：新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科于2017年1月～2019年1月期間住院診斷明確為難治性哮喘的患者。本次研究已經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲，與我國的哮喘防治指南中的支氣管哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)相一致；②除外患者不良的治療依從性因素，除外感染誘發(fā)加重等因素以及導(dǎo)致哮喘難以控制的因素；③經(jīng)兩種或兩種以上控制性藥物規(guī)范治療并管理≥6個月，仍不能達到哮喘的理想控制。滿足以上3條標(biāo)準(zhǔn)者，明確診斷為難治性哮喘[8]。排除標(biāo)準(zhǔn):①排除因職業(yè)暴露、室內(nèi)刺激物、感染等可能誘發(fā)哮喘加重的因素；②除外與哮喘有關(guān)聯(lián)的疾病如變應(yīng)性肉芽腫性血管炎、變應(yīng)性支氣管肺曲霉?。煌瑫r除外與哮喘類似的疾病如支氣管擴張癥、OSAHS、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性心功能不全、囊性纖維化、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、氣管腫瘤和異物等。

1.2方法

1.2.1資料的收集:收集上述患者的一般資料、病程、環(huán)境煙草煙霧史、血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)、變應(yīng)原、PEF等臨床資料。

1.2.2分組并研究對比：依照誘導(dǎo)痰粒細(xì)胞計數(shù)結(jié)果對難治性哮喘患者進行表型分組：嗜酸性粒細(xì)胞型：嗜酸性粒細(xì)胞≥3%；中性粒細(xì)胞型：中性粒細(xì)胞>63%；混合細(xì)胞型：嗜酸性粒細(xì)胞≥3%同時中性粒細(xì)胞>63%；寡細(xì)胞型：嗜酸性粒細(xì)胞<3%同時中性粒細(xì)胞≤63%；然后將嗜酸性粒細(xì)胞型難治性哮喘患者歸為一組，非嗜酸性粒細(xì)胞型難治性哮喘患者歸為另一組，對比分析兩組的一般資料、病程、環(huán)境煙草煙霧史、血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)、變應(yīng)原、PEF、反流、感染等，進一步研究分析嗜酸性粒細(xì)胞型難治性哮喘患者的危險因素。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS22.0進行統(tǒng)計分析：計量資料非正態(tài)分布的應(yīng)用中位數(shù)(25四分位數(shù)，75四分位數(shù))，兩組數(shù)據(jù)組間比較應(yīng)用兩獨立樣本秩和檢驗；計數(shù)資料的描述應(yīng)用例數(shù)(%)，組間比較應(yīng)用χ2檢驗；影響因素的分析應(yīng)用二分類logistic回歸。檢驗水準(zhǔn)a=0.05,即P<0.05提示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般資料：97例難治性哮喘患者中，嗜酸性粒細(xì)胞型難治性哮喘53例，其中男15例，女38例，平均年齡45.00(41.00,53.00)歲；非嗜酸性粒細(xì)胞型難治性哮喘44例，其中男6例，女38例，平均年齡44.50(37.00,47.00)歲。

2.2嗜酸性粒細(xì)胞型難治性哮喘影響因素單因素分析：行單因素分析后提示病程、環(huán)境煙草煙霧史、變應(yīng)原有意義，性別、年齡、血嗜酸粒細(xì)胞性計數(shù)、肺功能PEF、反流、感染無意義。見表1。

表1 嗜酸性粒細(xì)胞型難治性哮喘影響因素單因素分析

2.3嗜酸性粒細(xì)胞型難治性哮喘影響因素二分類Logistc逐步回歸：將病程、環(huán)境煙草煙霧史、變應(yīng)原、血嗜酸粒細(xì)胞性計數(shù)、肺功能PEF 5個變量行二分類logistic逐步回歸分析，得到的logistic回歸模型具有統(tǒng)計學(xué)意義，χ2=13.611，P=0.001；模型納入的5個自變量中，病程OR為1.008、變應(yīng)原OR為3.199，有統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 嗜酸性粒細(xì)胞型難治性哮喘影響因素Logistc逐步回歸

3 討論

支氣管哮喘是呼吸系統(tǒng)中的一種常見的慢性氣道炎性反應(yīng)性疾病，其表型中有一半的患者為嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘[9]，研究顯示嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘系Th2細(xì)胞介導(dǎo)的，與細(xì)胞因子IL-4、IL-5、IL-13等分泌有關(guān)的炎性疾病[10]。難治性哮喘雖然僅占極少數(shù)一部分，卻是臨床治療的難點，具有明顯的異質(zhì)性，也一樣存在著數(shù)種氣道炎性反應(yīng)表型，其中嗜酸性粒細(xì)胞型指的是即使是在患者使用大劑量的全身性激素治療的情況下,氣道炎性細(xì)胞仍以嗜酸性粒細(xì)胞為主，嗜酸粒細(xì)胞凋亡功能缺陷可能導(dǎo)致激素治療不敏感，另外還有可能與激素的抗炎作用被大量的前炎性介質(zhì)所干擾有關(guān),也有可能是激素治療不足[11]。

本研究共納入97例難治性哮喘患者，應(yīng)用誘導(dǎo)痰細(xì)胞計數(shù)檢查進行分組：嗜酸性粒細(xì)胞型難治性哮喘患者53例，非嗜酸性粒細(xì)胞型難治性哮喘患者44例，對比分析兩組的一般資料、病程、環(huán)境煙草煙霧史、血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)、變應(yīng)原、PEF、反流、感染等。筆者研究發(fā)現(xiàn)兩組研究對象均以女性患者居多，并且多有煙草接觸史，嗜酸性粒細(xì)胞性難治性哮喘患者通常接觸的環(huán)境以高分子的致敏物質(zhì)居多。行單因素分析后提示病程、環(huán)境煙草煙霧史、變應(yīng)原有意義，性別、年齡、血嗜酸粒細(xì)胞性計數(shù)、PEF、反流、感染無意義，然后將病程、環(huán)境煙草煙霧史、變應(yīng)原、血嗜酸粒細(xì)胞性計數(shù)、PEF 5個變量行二分類logistic逐步回歸分析，得到的logistic回歸模型具有統(tǒng)計學(xué)意義，χ2=13.611，P=0.001；其中嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘組的發(fā)病時間中位數(shù)為38.00(24.00,59.00)，非嗜酸性粒細(xì)胞哮喘組的發(fā)病時間中位數(shù)為124.00(93.72,188.00)。另外模型納入的5個自變量中，病程OR為1.008、變應(yīng)原OR為3.199，具有統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)果提示病程、變應(yīng)原是難治性嗜酸粒細(xì)胞型哮喘的獨立影響因素。Malcolm[12]和Grayson[13]對嗜酸性粒細(xì)胞表型支氣管哮喘的臨床特點和生物標(biāo)志物進行研究后提示嗜酸性粒細(xì)胞表型支氣管哮喘患者多存在過敏源，而我們的研究結(jié)果提示變應(yīng)原是難治性嗜酸粒細(xì)胞型哮喘的獨立影響因素，結(jié)果與其相一致。筆者的研究還顯示病程亦是嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘的獨立危險因素，嗜酸性粒細(xì)胞性難治性哮喘患者發(fā)病時間相對偏短，這可能與激素的抗炎作用時間相對較短有關(guān),另外的原因有可能是存在激素治療不足，同時患者異質(zhì)性的存在亦存在影響。

綜上所述，通過對嗜酸性粒細(xì)胞型難治性哮喘的危險因素進行研究分析，病程、變應(yīng)原是嗜酸粒細(xì)胞型難治性哮喘的獨立影響因素。因此對于嗜酸性粒細(xì)胞型難治性哮喘患者，需要有效避免變應(yīng)原，對于治療效果欠佳患者，治療方案選擇上是否需要考慮到變應(yīng)原免疫治療；另外在該類患者的治療方案中，是否可以根據(jù)誘導(dǎo)痰粒細(xì)胞計數(shù)中嗜酸性粒細(xì)胞的水平適當(dāng)調(diào)整激素的治療用量，或者是否需要考慮口服激素，以及調(diào)整為其他治療如新型生物制劑、新型ICS/LABA、ICS、ICS/LABA/LAMA制劑等。同時可結(jié)合患者的內(nèi)型、肺功能受損的程度等，系統(tǒng)性的分析難，選擇更為精準(zhǔn)有效的個體化的治療方案。