劉為軍 陳昌賢 張麗菊 姜曉明 趙泉 張振勇

云南省第一人民醫(yī)院肛腸科，昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院（昆明650032）

結(jié)直腸癌是臨床最常見消化道惡性腫瘤之一，在世界范圍內(nèi)其發(fā)病率位居惡性腫瘤第三位，具有高病死率［1］。隨著近年來人們生活方式以及飲食結(jié)構(gòu)的改變，超重及肥胖的發(fā)生率呈逐年升高趨勢，超重與肥胖的發(fā)生可引發(fā)多種機體并發(fā)癥，如高血壓、糖尿病及冠心病等［2］。世界衛(wèi)生組織專家提出，肥胖已成為全球流行病，嚴重威脅人類健康，已成為引起死亡的第五大風(fēng)險［3］。近年來多項研究［4-5］表明，肥胖與腫瘤的發(fā)生關(guān)系密切，如食管癌、胰腺癌、乳腺癌及甲狀腺癌等。為了進一步探究體質(zhì)量指數(shù)及臨床特征與結(jié)直癌遠期預(yù)后的相關(guān)性，本研究選取110 例我院在2013年4月至2015年10月期間收治的結(jié)直癌患者作為研究對象，現(xiàn)將研究結(jié)果如下報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料嚴格按照納入標(biāo)準與排除標(biāo)準篩選2013年4月至2015年10月于本院行結(jié)直腸癌手術(shù)的患者作為研究對象，最終納入110 例患者，其中男69 例，女41 例。依據(jù)患者入院當(dāng)天測量的BMI值，患者的BMI值范圍為18.5 ～27.1 kg/m2，將患者分為正常體質(zhì)量組（18.5 kg/m2≤BMI ＜23.0 kg/m2，對照組，n=62）以及超重肥胖組（BMI ≥23.0 kg/m2，觀察組，n=48），其中對照組患者年齡為41 ～72歲，平均（57.41±3.39）歲，男39 例，女23 例；超重肥胖組患者年齡為40 ～72歲，平均（58.62±3.77）歲，男30例，女18例。兩組對象平均年齡及性別比例等資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準納入標(biāo)準：（1）所有對象經(jīng)術(shù)后病理診斷均確診為結(jié)腸癌或直腸癌，屬于初治患者，術(shù)后按2012 結(jié)直腸癌NCCN 指南規(guī)范治療；（2）均行結(jié)直腸癌手術(shù)根治治療；（3）所有對象入院后的臨床資料信息如體重、身高等數(shù)據(jù)完整；（4）患者及家屬對研究內(nèi)容均知情，自愿加入研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準：（1）合并有其他惡性腫瘤者；（2）伴有急性炎性疾病，梗阻、出血以及穿孔者；（3）具有腫瘤家族史；（4）無法一期性根治性手術(shù)患者；（5）不愿加入研究或不簽署知情同意書，以及臨床資料不全者。BMI 采用亞洲人分類標(biāo)準：BMI ≤18.5 kg/m2為低體質(zhì)量；18.5 kg/m2≤BMI ＜23.0 kg/m2為正常體質(zhì)量；23.0 kg/m2≤BMI ＜27.5 kg/m2為超重和肥胖BMI ≥27.5 kg/m2［6］。

1.3 研究方法一般資料記錄，包括患者的年齡、男性比例、腫瘤大小、位置、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期及術(shù)后五年生存情況等。所有對象均于入院后當(dāng)日清晨抽取空腹肘靜脈血，經(jīng)靜止離心后分離血清，置于-70 ℃冰箱保存待用。檢測指標(biāo)包括脂肪因子（脂聯(lián)素及瘦素）和細胞因子［腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）］，所有指標(biāo)檢測均采用酶聯(lián)免疫吸附法，所有檢測均于我院檢驗科進行，其中內(nèi)脂素及瘦素檢測試劑盒購自美國RD 公司，TNF-α與VEGF檢測試劑盒購自陜西先鋒科技公司。所有操作均嚴格按照檢測試劑盒進行。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法本研究數(shù)據(jù)處理軟件版本為SPSS 17.0，研究中男性比例、腫瘤大小、位置、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等腫瘤病理特征的計數(shù)資料以例（%）表示，統(tǒng)計方法為χ2檢驗，脂肪因子以及細胞因子等指標(biāo)經(jīng)正態(tài)性驗證均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準差表示，組間樣本均數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗；體質(zhì)量指數(shù)與血清脂肪因子及細胞因子的相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)分析，五年生存率的危險因素采用單因素分析，將有關(guān)因素進行Logistic 回歸分析，以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組脂聯(lián)素與瘦素水平比較兩組患者的脂聯(lián)素與瘦素水平檢測結(jié)果見表1。超重肥胖組患者脂聯(lián)素水平（10.07 ± 3.62）mg/L 較對照組水平（19.95 ± 6.25）mg/L 顯著降低，而瘦素水平（3.21 ±0.75）ng/mL 則顯著高于對照組（1.98±0.26）ng/mL，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。與對照組患者TNF-α及VEGF 水平［（13.15 ± 1.33）pg/mL，（170.39± 30.41）pg/mL］相比，超重肥胖組患者TNF-α及VEGF 水平均顯著升高，水平分別為（19.22±1.78）pg/mL 和（209.51 ± 25.54）pg/mL，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 兩組脂聯(lián)素與瘦素水平比較Tab.1 Comparison of adiponection and leptin levels between the two groups ±s

表1 兩組脂聯(lián)素與瘦素水平比較Tab.1 Comparison of adiponection and leptin levels between the two groups ±s

組別超重肥胖組對照組t 值P 值例數(shù)48 62脂聯(lián)素（mg/L）10.07±3.62 19.95±6.25 9.725＜0.01瘦素（ng/mL）3.21±0.75 1.98±0.26 12.027＜0.01 TNF-α（pg/mL）19.22±1.78 13.15±1.33 20.474＜0.01 VEGF（pg/mL）209.51±25.54 170.39±30.41 7.166＜0.01

2.2 結(jié)直腸癌患者不同BMI 組基線特征比較兩組患者臨床病理特征信息見表2。對照組與超重肥胖組患者男性比例、年齡、腫瘤大小、位置以及TNM 分期等數(shù)值較為接近，比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。超重肥胖組中高分化及中分化以及有轉(zhuǎn)移的患者數(shù)量多于對照組，但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 結(jié)直腸癌患者不同BMI 組基線特征比較Tab.2 Comparison of baseline characteristic of patients with colorectal cencer indifferent BMI groups 例（%）

2.3 相關(guān)性分析Pearson 相關(guān)分析結(jié)果表明，體質(zhì)量指數(shù)與脂聯(lián)素呈負相關(guān)（P＜0.05），與瘦素、TNF-α及VEGF 呈正相關(guān)（P＜0.05），見表3。

表3 體質(zhì)量指數(shù)與血清脂肪因子與細胞因子相關(guān)性分析Tab.3 Analysis of the correlation between BMI index and serum adipokinea and cytokines

2.4 術(shù)后五年生存曲線分析對照組62例患者中有8 例患者死亡，超重肥胖組48 例患者中有14 例患者死亡，刪失比分別為87.1%和17.8%，兩組患者的生存曲線見圖1，兩組患者的生存時間分布差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.976，P=0.026）。

圖1 不同BMI 組患者總生存率比較Fig.1 Comparison of overall survival rate of patients with different BMI groups

2.5 術(shù)后五年生存率的危險因素分析110例結(jié)直腸癌患者隨訪期間死亡22 例，病死率20.00%，術(shù)后復(fù)發(fā)5 例，所占百分比為4.55%。將患者的性別、年齡、BMI、腫瘤大小、腫瘤位置、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及TNM 分期等資料進行單因素分析，結(jié)果表明，性別、年齡、腫瘤大小以及腫瘤位置對五年生存率的影響不大（P＞0.05）。實驗組患者病死率要高于對照組患者，組間差異比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；此外，BMI、腫瘤分化程度、術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及TNM 分期組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

2.6 回歸分析將表4 中有差異的指標(biāo)如BMI、腫瘤分化程度、術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及TNM 分期組等因素作為自變量，進行二元Logistic 多回歸分析，結(jié)果表明腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及TNM 分期是五年生存率的危險因素（P＜0.05），見表5。

表4 術(shù)后五年生存情況單因素分析Tab.4 Single factor analysis of five-year postoperative survival

表5 回歸分析Tab.5 Regression analysis

3 討論

在世界范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌的發(fā)病率位于癌癥發(fā)病率前三位，在發(fā)達國家其病死率約為33%［7］。在我國隨著人口老齡化的加劇以及人們生活方式的改變，結(jié)直腸癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，嚴重威脅人類健康［8］。肥胖在醫(yī)學(xué)史上被認為是一種脂肪過剩的慢性疾病，其發(fā)生對機體的呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)及消化系統(tǒng)等多系統(tǒng)多臟器造成不同程度的損傷［9-10］。近年來眾多研究發(fā)現(xiàn)，肥胖人群較正常體重人群的乳腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌、腎癌以及食管癌等的發(fā)病率及病死率明顯增加［11-13］。

結(jié)直腸癌的發(fā)病機制可能與機體菌群失調(diào)、慢性炎癥、脂肪因子、胰島素抵抗相關(guān)通路以及VEGF 等有關(guān)［14-15］。相關(guān)Meta 分析中指出BMI 每增加2 kg/m2，結(jié)直腸癌的患病風(fēng)險就會增加7%左右，并指出肥胖或肥胖程度與結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險呈一定的正相關(guān)性［16-17］。本研究選取的血清學(xué)指標(biāo)為脂肪因子中的脂聯(lián)素與瘦素、炎性因子中的TNF-α及VEGF，對比了對照組與超重肥胖組患者的指標(biāo)水平，與對照組患者相比，超重肥胖組患者的瘦素、TNF-α及VEGF均顯著升高，而脂聯(lián)素水平顯著降低。本研究結(jié)果與先前報道的肥胖患者多伴有脂聯(lián)素水平降低、瘦素升高這一內(nèi)容相符［18］。此外，相關(guān)性分析結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，瘦素、TNF-α及VEGF 與BMI 呈顯著正相關(guān)性，脂聯(lián)素與BMI呈顯著負相關(guān)。相關(guān)研究指出，血清脂肪因子與癌癥的關(guān)系密切，如瘦素可促進癌癥細胞的轉(zhuǎn)移與遷移，脂聯(lián)素可誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡［19-20］。

既往研究［21］曾指出，BMI 與腫瘤細胞的發(fā)生存在性別差異，且與腫瘤位置有一定的相關(guān)性，男性青年早中期體重增加可明顯提高結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險，而與女性關(guān)系較弱。BASSETT 等［22］研究報道，BMI ≥30 kg/m2組人群發(fā)生結(jié)腸癌風(fēng)險較BMI ≤22.0 kg/m2顯著升高，男性及女性患者分別增加1.6 和1.3 倍。為進一步探究BMI 與腫瘤患者性別、年齡、BMI、腫瘤大小、腫瘤位置、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及TNM 分期等臨床病理特征間的關(guān)系，本研究對兩組患者的基本資料進行了對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BMI與上述因素的關(guān)系不顯著。

其原因可能與本研究的樣本數(shù)目較少，缺少BMI ≥28 kg/m2肥胖患者分組，中西方肥胖人群的差異以及未動態(tài)監(jiān)測患者術(shù)后BMI 變化有關(guān)。生存曲線結(jié)果表明，不同BMI 組患者測總生存時間分布差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，揭示BMI 對患者術(shù)后遠期預(yù)后有一定的影響，其原因可能為肥胖引起的機體內(nèi)激素水平以及相關(guān)因子（如研究中的機體炎性應(yīng)激因子與血管內(nèi)皮功能相關(guān)因子）水平變化，或這些因素的相互作用，然而具體機制尚不清楚，有待進一步探究。

肥胖不僅對腫瘤的發(fā)生發(fā)展有一定的影響，其作用還體現(xiàn)在影響術(shù)后患者的遠期預(yù)后［23］。本研究對比兩組生存曲線結(jié)果表明，不同BMI 組患者測總生存時間分布差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，對術(shù)后五年生存情況進行了單因素分析，結(jié)果表明，BMI、腫瘤分化程度、術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及TNM 分期與五年生存情況關(guān)系密切。為進一步驗證這些是否為其危險因素，進行了回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及TNM 分期是五年生存情況的危險因素，而BMI 不是五年生存情況的影響因素。本研究結(jié)果與先前報道內(nèi)容稍有不同，其原因可能與本研究的樣本數(shù)目小或國外人口差異有關(guān)。

綜上所述，體重肥胖者較體重正?；颊叩难逯疽蜃?、炎性因子以及VEGF 存在顯著異常，指標(biāo)水平與BMI 存在顯著的相關(guān)性，這些指標(biāo)異常表達可能與肥胖參與結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的機制有關(guān)。結(jié)直腸癌患者的腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及TNM 分期是五年生存情況的危險因素，BMI 對結(jié)直腸腫瘤患者預(yù)后有一定影響，其機制有待進一步研究。