婁滿，王宏業(yè)，高春燕，蘇寧，胡曉英，英俊岐

高血壓是導(dǎo)致心腦腎等多種疾病發(fā)生的危險因素，也是威脅人類生命健康的一種慢性心血管疾病[1]。調(diào)查研究顯示[2]，我國＞18歲的居民高血壓患病率約為25.2%，老年群體高達(dá)50%以上，且隨著人們飲食生活習(xí)慣的改變，其發(fā)病率呈上升趨勢，因此，有效防控高血壓的發(fā)生十分重要。目前臨床上按血壓晝夜節(jié)律將高血壓分為杓型、非杓型、超杓型、反杓型4類，其中正常血壓晝夜節(jié)律有杓型，異常血壓節(jié)律有非杓型、

超杓型、反杓型，此類患者血壓晝夜節(jié)律異常，從而導(dǎo)致發(fā)生心腦血管事件、靶器官（如心、腦、腎等）損害風(fēng)險增加[3]。現(xiàn)階段，臨床治療常關(guān)注于血壓數(shù)值變化，而缺乏關(guān)注藥代動力學(xué)、血壓晝夜節(jié)律，造成治療高血壓的殘余風(fēng)險存在，患者預(yù)后不佳，尋找合理的治療方式尤為重要。動態(tài)動脈硬化指數(shù)（AASI）可用于監(jiān)測動脈硬化程度，并與左心室肥厚、高血壓導(dǎo)致的動脈硬化、尿微量白蛋白（MAU）、血栓栓塞事件緊密相關(guān)[4]。MAU是衡量高血壓早期腎損害的敏感指標(biāo)，也是衡量全身性血管內(nèi)皮受損的重要標(biāo)志[5]。替米沙坦、氫氯噻嗪、左旋氨氯地平是常用抗高血壓藥物，降壓效果良好[6]。但現(xiàn)階段臨床上對于左旋氨氯地平在不同時點對非杓型高血壓患者AASI及MAU的影響分析較少，故本研究就此展開探討，以期為臨床治療提供可靠的數(shù)據(jù)支撐，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組選取2018年7月～2019年12月于哈勵遜國際和平醫(yī)院收治的非杓型高血壓患者200例，本研究已獲批于我院倫理委員會。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《中國高血壓防治指南2010》[7]中高血壓的有關(guān)規(guī)定，即舒張壓（DBP）≥90 mmHg和（或）收縮壓（SBP）≥140 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）；1級和2級原發(fā)性高血壓；年齡45～70歲；根據(jù)動態(tài)血壓監(jiān)測符合非杓型高血壓，即夜間DBP和（或）SBP較日間血壓值下降≤10%；入組前患者均停藥1～2周，并進行24 h動態(tài)血壓監(jiān)測；患者知情同意且簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：高血壓病急、危重癥和分級為重度高血壓者；繼發(fā)性高血壓、心臟瓣膜病、左室肥厚、心肌病者；合并嚴(yán)重的心、肝、腦、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者；其他血壓節(jié)律高血壓者；對本研究所用藥物過敏或不耐受者；夜間工作者；睡眠呼吸暫停綜合征或精神疾病者；依從性差，不能配合治療者。將入選患者按數(shù)表法隨機分為對照組（n=100，晨時給藥）和研究組（n=100，夜間給藥）。

1.2 方法

1.2.1 治療要求所有患者均需戒煙戒酒、適量運動、作息規(guī)律、飲食低鹽低脂等。其中對照組患者同時給藥，晨服替米沙坦片（浙江金立源藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：20 mg，批號H20041252）20 mg，氫氯噻嗪片（山西云鵬制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：10 mg，批號H20058629）10 mg，左旋氨氯地平片（施慧達(dá)藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：2.5 mg，批號H19991083）2.5 mg，上述3種藥物均1片/次，每日晨服一次；研究組患者不同時給藥，方式如下：晨服替米沙坦20 mg、氫氯噻嗪10 mg，晚服左旋氨氯地平2.5 mg。兩組患者均連續(xù)治療8周。

1.2.2 觀察指標(biāo)①所有患者均于治療前后監(jiān)測 24 h動態(tài)血壓，采用無創(chuàng)動態(tài)血壓監(jiān)測儀（美國航空實驗90217型）測量，患者左上臂采用袖帶束縛，15～30 min休息后開始測量第一次血壓，進行晝（6:00～22:00）夜（22:00～6:00）24 h監(jiān)測，設(shè)定30 min自動測壓1次，保持日常活動和工作，袖帶充氣時被測肢體需保持安靜，24 h有效數(shù)據(jù)＞85%，每小時有效讀數(shù)無缺漏。記錄24 h平均SBP（24 hSBP）、24 h平均DBP（24 hDBP）、夜晚平均SBP（nSBP）、日間平均SBP（dSBP）、夜間平均DBP（nDBP）及日間平均DBP（dDBP）數(shù)值。②所有患者于治療前后檢測MAU，收集清晨3～5 ml第一次清潔中段尿，采用全自動生化分析儀（美國BECKMAN CX7型）測定尿肌酐水平，MAU水平檢測采用顆粒增強免疫比濁法進行，計算MAU/肌酐比值（UACR）。MAU陽性為：女性UACR≥31 mg/g、男性UACR≥22 mg/g[8]。③所有患者治療前后均測量AASI，方法如下：參照平均血壓（由24 h動態(tài)監(jiān)測獲得），因變量為DBP，自變量為SBP進行線性回歸分析，AASI=1-回歸系數(shù)，其值與1越接近則動脈硬化程度越嚴(yán)重。④記錄兩組治療后的血壓晨峰現(xiàn)象檢出率、晨峰血壓、非杓型血壓檢出率、夜間收縮壓下降率。⑤比較治療期間出現(xiàn)的與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)，如腹痛、胃腸功能紊亂、惡心、嘔吐、頭痛等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 24.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s料）采表用示例，數(shù)兩（組構(gòu)間成均比數(shù)）的表比示較，采組用間t檢比驗較，采計用數(shù)χ資2檢驗或Fisher精確檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較兩組患者年齡、性別構(gòu)成比例、體質(zhì)指數(shù)、病程和高血壓分級比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 24 h動態(tài)血壓參數(shù)比較治療前兩組24 h動態(tài)血壓參數(shù)比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；治療后兩組24 hSBP、24 hDBP均低于治療前（P＜0.05），但組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；治療后兩組nSBP、nDBP均較治療前低，且研究組低于對照組，而兩組dSBP、dDBP較治療前高，且研究組高于對照組（P＜0.05），表2。

表2 治療前后兩組患者24 h動態(tài)血壓參數(shù)比較（mmHg）

2.3 兩組AASI、MAU比較治療前兩組AASI、MAU比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組AASI、MAU均低于治療前，且研究組AASI、MAU較對照組低（P＜0.05），表3。

表3 兩組的AASI、MAU比較

2.4 血壓晨峰現(xiàn)象檢出率、晨峰血壓、非杓型血壓檢出率、夜間收縮壓下降率比較研究組治療后血壓晨峰現(xiàn)象檢出率、晨峰血壓、非杓型血壓檢出率均低于對照組，而夜間收縮壓下降率較對照組高（P＜0.05），表4。

表4 血壓晨峰現(xiàn)象檢出率、晨峰血壓、非杓型血壓檢出率、夜間收縮壓下降率比較

2.5 不良反應(yīng)對照組治療期間出現(xiàn)腹痛1例、胃腸功能紊亂3例、惡心嘔吐2例、頭痛3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.00%；研究組治療期間出現(xiàn)腹痛1例、胃腸功能紊亂2例、惡心嘔吐2例、頭痛2例，不良反應(yīng)發(fā)生率7.00%；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無差異（P=0.602）。

3 討論

正常生理狀態(tài)下，24 h內(nèi)血壓值呈現(xiàn)“晝高夜低”的杓型曲線變化，但若上述變化特征失去，則血壓呈現(xiàn)非杓型改變，即為非杓型高血壓[9]。血壓晨峰現(xiàn)象是血壓失去正常的晝夜節(jié)律后，血壓由低轉(zhuǎn)高的異常病理現(xiàn)象，其在非杓型高血壓患者中較為常見[10]。患者在清晨6～8時極易出現(xiàn)血壓晨峰現(xiàn)象，血壓波動較大極易導(dǎo)致腦血管意外、動脈硬化等發(fā)生，因此，如何有效控制非杓型高血壓患者血壓水平是臨床研究的熱點?，F(xiàn)階段，臨床上常采用鈣離子拮抗劑、血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、利尿劑來有效的控制血壓，但不同的降壓藥物、不同的用藥時間對血壓晝夜節(jié)律會產(chǎn)生不同影響。

本研究結(jié)果顯示，研究組nSBP、nDBP、血壓晨峰現(xiàn)象檢出率、晨峰血壓、非杓型血壓檢出率均低于對照組，而dSBP、dDBP、夜間收縮壓下降率較對照組高，說明左旋氨氯地平夜間給藥可平穩(wěn)、有效的降低非杓型高血壓患者的24 h血壓，降低夜間血壓，改善晨峰血壓現(xiàn)象，使血壓節(jié)律保持平穩(wěn)，波動較小。分析其原因為替米沙坦為血管緊張肽Ⅱ受體拮抗藥，半衰期較長，可達(dá)48 h，并可抑制RAAS系統(tǒng)的過度激活，使循環(huán)血液中血管緊張素含量降低，外周血管收縮抑制，從而進一步擴張血管，血流動力學(xué)明顯改善；還可通過重塑心臟組織、阻斷血管，并降低兒茶酚胺類活性物質(zhì)的釋放，從而調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌功能，控制血壓波動，恢復(fù)血壓晝夜節(jié)律[11]。氫氯噻嗪為噻嗪類利尿劑，早期可通過使循環(huán)血容量降低而發(fā)揮降壓作用，后期通過使血管壁鈉離子濃度減少而降壓[12]。左旋氨氯地平在睡前服用可維持患者夜間血壓的平穩(wěn)，因為其為長效鈣離子拮抗劑，谷峰比值高，口服吸收緩慢，可有效控制全天血壓[13]。

研究表明[14]，非杓型高血壓患者較杓型高血壓患者而言，其左心室收縮及舒張功能、外周動脈僵硬度、左心室質(zhì)量指數(shù)均顯著增加，而對于非杓型血壓節(jié)律的逆轉(zhuǎn)可使心血管損害減輕，減少動脈粥樣硬化的發(fā)生，并進一步減少心血管發(fā)病率和死亡率。AASI是反映動脈硬化的指標(biāo)之一，具有操作簡單易行的特點，并可獨立預(yù)測心血管事件，評估靶器官損傷。曹瀅等[15]研究表明，AASI水平與血壓晝夜節(jié)律相關(guān)，并受夜間血壓下降程度的影響。MAU可反映血管內(nèi)皮功能受損及早期腎損害，是重要的衡量指標(biāo)。已有研究表明[16]，MAU是心血管事件的獨立預(yù)測指標(biāo)，并與因高血壓所致的靶器官損害如左心室肥厚、視網(wǎng)膜病變等密切相關(guān)。因此，臨床上對該指標(biāo)進行有效控制，可減少心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組AASI、MAU較對照組低，說明本研究通過與時間藥理學(xué)理念相結(jié)合，通過采用左旋氨氯地平夜間給藥治療非杓型高血壓患者，可明顯改善AASI及MAU水平，減輕血管內(nèi)皮功能損害，進一步減少心血管事件的發(fā)生。分析其原因為本研究與高血壓時間治療學(xué)相結(jié)合，左旋氨氯地平在睡前給藥，且不增加藥物劑量，即可顯著降低夜間血壓，對維持血壓晝夜節(jié)律正常有利，從而調(diào)節(jié)MAU水平，減少損害靶器官，減輕慢性腎臟病的發(fā)生[17]。替米沙坦晨服，單次用藥可持續(xù)24 h發(fā)揮作用，藥效持續(xù)、平緩，并可改善心功能，保護靶器官，減輕動脈粥樣硬化，同時替米沙坦還可通過拮抗AngⅡ受體，并可使入球、出球小動脈擴張，維持腎小球血流量的恒定，并改善腎小球基底膜通透性，從而提高腎小管重吸收及腎小球率過濾功能，MAU排泄量降低[18]。氫氯噻嗪可抑制腎小管重吸收水、電解質(zhì)，減少體內(nèi)Na+潴留，降低細(xì)胞外液和血容量，并可激活反射性腎素-血管緊張素系統(tǒng)，降低血壓[19]。因此通過在不同時間給藥，通過時間治療學(xué)，使各藥物協(xié)同作用增強，患者的AASI及MAU明顯改善，心血管事件發(fā)生風(fēng)險降低。另對比兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，說明該給藥方式不會導(dǎo)致患者不良反應(yīng)的增加，臨床使用較為安全。但由于本研究觀察時間較短，尚需進一步觀察研究。

綜上所述，左旋氨氯地平夜間給藥可有效、平穩(wěn)的控制非杓型高血壓患者的24 h動態(tài)血壓，調(diào)節(jié)血壓晝夜節(jié)律、抑制血壓晨峰現(xiàn)象，并可改善AASI及MAU變化，控制血壓效果，安全性較高。