張茜苑，李玉明，苗志偉,2,＊

1南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院，元素有機(jī)化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300071

2中低品位磷礦及其共伴生資源高效利用國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州 550016

1958年Brook首次報(bào)道了分子內(nèi)1,2-硅基遷移反應(yīng)，即硅基取代醇類化合物在堿性條件下發(fā)生硅基由碳原子遷移到氧原子上的反應(yīng)，后來將此反應(yīng)命名為Brook重排反應(yīng)(圖1)[1]。反應(yīng)機(jī)理如圖2所示，首先α-硅基醇在堿性條件下脫除質(zhì)子生成烷氧負(fù)離子，烷氧負(fù)離子親核進(jìn)攻硅原子形成三元環(huán)過渡態(tài)TS，隨后Si―C鍵斷裂，負(fù)電荷轉(zhuǎn)移到碳原子上生成碳負(fù)離子，最后碳負(fù)離子奪取氫質(zhì)子生成硅醚[2]。研究表明三元環(huán)過渡態(tài)TS中Si―C鍵的鍵能(70–80 kJ·mol?1)小于Si―O鍵的鍵能(120–130 kJ·mol?1)，三元環(huán)過渡態(tài)TS優(yōu)先斷裂Si―C鍵得到Brook重排反應(yīng)產(chǎn)物[3]。

圖1 Brook重排反應(yīng)方程式

圖2 Brook重排反應(yīng)機(jī)理

Phospha-Brook重排反應(yīng)是指α-羥基膦酸酯在堿性條件下膦?；商荚舆w移到氧原子而發(fā)生的重排反應(yīng)(圖3)[4]。[1,2]-Phospha-Brook重排是Brook重排反應(yīng)在有機(jī)磷化學(xué)研究領(lǐng)域的應(yīng)用，反應(yīng)機(jī)理與Brook重排反應(yīng)類似，發(fā)生重排的驅(qū)動(dòng)力是生成熱力學(xué)更加穩(wěn)定的化合物。[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)在有機(jī)合成化學(xué)研究領(lǐng)域具有重要應(yīng)用，能夠方便地合成α-磷酰氧基酯衍生物和其他三元、五元和六元環(huán)功能化合物。這些化合物在農(nóng)藥、醫(yī)藥、表面活性劑、阻燃劑和天然產(chǎn)物全合成等領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用，是有機(jī)合成化學(xué)的前沿研究領(lǐng)域[5]。本文將介紹近年來[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)研究進(jìn)展。

圖3 [1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)方程式

1 利用[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)合成α-磷酰氧基酯化合物

1.1 利用親核加成反應(yīng)對映選擇性合成α-磷酰氧基酯化合物

α-磷酰氧基酯化合物具有重要的生物和藥物功能，在生物醫(yī)藥、農(nóng)藥和生命科學(xué)研究領(lǐng)域具有重要應(yīng)用[6]。2011年，Nakamura課題組[7]首次報(bào)道了α-磷酰氧基酯對映選擇性合成方法，反應(yīng)以α-酮酸酯與亞磷酸二苯酯為原料，在10 mol% (摩爾百分比)奎寧和碳酸鈉催化下，以高達(dá)95%的收率和92%的ee值對映選擇性合成了α-磷酰氧基酯(圖4)。

圖4 α-膦酰氧基酯的不對稱合成

作者提出如圖5所示的反應(yīng)機(jī)理，首先亞磷酸二苯酯2a和2a’存在互變異構(gòu)現(xiàn)象，在碳酸鈉作用下脫去質(zhì)子生成相應(yīng)的金屬鈉鹽4，4與α-酮酸酯1發(fā)生親核加成反應(yīng)，質(zhì)子化后生成加成產(chǎn)物5，催化劑奎寧通過與化合物5形成氫鍵促進(jìn)5中的磷酰基部分從碳原子遷移到氧原子，即發(fā)生[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)，生成α-磷酰氧基烯醇酸酯中間體A，中間體A質(zhì)子化后生成具有高對映選擇性的產(chǎn)物3，同時(shí)脫除催化劑奎寧完成催化循環(huán)。

圖5 α-膦酰氧基酯不對稱合成反應(yīng)機(jī)理

1.2 利用三組分反應(yīng)不對稱合成α-磷酰氧基酯化合物

多組分串聯(lián)反應(yīng)具有連續(xù)、高效、原料易得、操作簡單、反應(yīng)收率高等優(yōu)點(diǎn)，能夠在反應(yīng)過程中高效地形成多個(gè)化學(xué)鍵，中間體不經(jīng)分離直接得到結(jié)構(gòu)復(fù)雜的產(chǎn)物分子，因此成為有機(jī)化學(xué)家研究的重點(diǎn)，近年來Brook重排介導(dǎo)的多組分串聯(lián)反應(yīng)在有機(jī)合成化學(xué)中得到了廣泛的應(yīng)用。2016年，Terada課題組[8]報(bào)道了利用[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)不對稱合成α-磷酰氧基-β-氨基酸酯的有效方法。作者以α-酮酸酯1、亞胺6和亞磷酸二乙酯2b為原料，通過三組分偶聯(lián)反應(yīng)不對稱合成α-磷酰氧基-β-氨基酸酯化合物7。該反應(yīng)具有較廣的底物適用范圍，R1和R2均適用于烷基和芳香基取代基團(tuán)，同時(shí)反應(yīng)條件溫和，操作簡單，能以高達(dá)91%的收率和83 : 17的dr值得到產(chǎn)物7 (圖6)。

圖6 α-磷酰氧基-β-氨基酸酯化合物的不對稱合成

反應(yīng)機(jī)理如圖7所示，亞磷酸二乙酯2b在堿性條件下脫去氫質(zhì)子后，與α-酮酸酯1發(fā)生親核加成反應(yīng)得到中間體B，B中磷酰氧基從碳原子遷移到氧原子，即發(fā)生[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)，生成中間體C，C與亞胺發(fā)生親核加成反應(yīng)，質(zhì)子化后生成α-磷酰氧基-β-氨基酸酯化合物7。

圖7 不對稱合成α-磷酰氧基-β-氨基酸酯化合物反應(yīng)機(jī)理

2016年，Johnson課題組[9]報(bào)道了利用[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)，對映選擇性合成具有連續(xù)手性中心的α-磷酰氧基酯的新方法。反應(yīng)以α-酮酸酯1、芳香醛8與亞磷酸二甲酯2c為底物，通過三組分還原偶聯(lián)反應(yīng)對映選擇性合成了具有連續(xù)手性中心的α-磷酰氧基酯化合物10。該反應(yīng)收率高達(dá)87%，產(chǎn)物的非對映選擇性好，對映選擇性ee值可以達(dá)到97%。反應(yīng)機(jī)理如圖8所示：在硫脲催化劑9作用下，亞磷酸二甲酯2c脫氫質(zhì)子后，親核進(jìn)攻α-酮酸酯1生成中間體B，B中的磷?；商荚舆w移到氧原子上的反應(yīng)，即發(fā)生[1,2]-Phospha-Brook重排，生成中間體C，C與芳香醛8發(fā)生親核加成反應(yīng)質(zhì)子化后，生成偶聯(lián)產(chǎn)物10 (圖8)。

圖8 α-酮酸酯和醛反應(yīng)生成α-磷酰氧基酯化合物

2018年，Terada課題組[10]報(bào)道了利用[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)，合成α位具有芳香基取代α-磷酰氧基酯的有效方法。反應(yīng)在磷腈堿P2-tBu催化下，以α-酮酸酯1、缺電子的氟代芳烴11和甲硅基化的亞磷酸酯12為原料，通過三組分偶聯(lián)反應(yīng)合成α-磷酰氧基酯化合物13。該反應(yīng)具有較好的底物適用性，適用于脂肪族和芳香族的α-酮酸酯，反應(yīng)條件溫和且收率高(圖9)。

反應(yīng)機(jī)理如圖9所示，磷腈堿P2-tBu活化甲硅烷基化的亞磷酸酯12后，與α-酮酸酯1進(jìn)行親核加成反應(yīng)生成中間體B，B中二烷氧基磷酰基從碳原子遷移至氧原子，即發(fā)生[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)，生成中間體C，C與缺電子的氟代芳烴2發(fā)生芳香親核取代反應(yīng)，生成芳基化的α-磷酰氧基酯化合物13，同時(shí)重新生成氟化物，氟化物使催化劑再生或直接活化12，從而完成催化循環(huán)。

圖9 α-酮酸酯和氟代芳烴反應(yīng)生成α-磷酰氧基酯化合物示意圖

2 利用[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)合成環(huán)狀化合物

2.1 利用[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)合成三元環(huán)狀化合物

2016年，盧崇道課題組[11]報(bào)道了利用[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)，以α-酮酸酯1、亞磷酸二乙酯2b和亞胺6為原料，通過三組分偶聯(lián)反應(yīng)不對稱合成氮雜環(huán)丙烷化合物的研究成果。研究者使用親電性不同的亞胺，可分別合成α-磷酰氧基-β-氨基酸化合物14和氮丙環(huán)化合物15。該反應(yīng)具有良好的底物適用范圍，收率高，非對映選擇性好(圖10)。

作者提出反應(yīng)機(jī)理如圖10所示：亞磷酸二乙酯2b在堿性條件下脫去氫質(zhì)子后，與α-酮酸酯1發(fā)生親核加成反應(yīng)得到中間體B，B中的磷酰氧基從碳原子遷移到氧原子，即發(fā)生[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)，生成中間體C，由于亞胺的親電性不同，中間體C與亞胺發(fā)生不同類型反應(yīng)生成不同產(chǎn)物。當(dāng)亞胺中N原子保護(hù)基為對甲氧基苯磺?；鶗r(shí)，C與亞胺發(fā)生曼尼希反應(yīng)，質(zhì)子化后生成α-羥基-β-氨基酸化合物14；當(dāng)亞胺中N原子保護(hù)基為二苯基磷?；鶗r(shí)，亞胺的親電性增強(qiáng)，C與亞胺發(fā)生氮雜-達(dá)森反應(yīng)，消除一分子磷酸二乙酯后，生成氮雜環(huán)丙烷化合物15。

2016年，盧崇道課題組[12]報(bào)道了利用[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)不對稱合成環(huán)氧乙烷化合物的有效方法。該反應(yīng)以N-叔丁基亞磺酰基α-酮亞胺酸酯14、亞磷酸二甲酯2c和芳香醛8為原料，在雙(三甲基硅基)胺基鋰(LHMDS)催化下，通過三組分偶聯(lián)反應(yīng)不對稱合成環(huán)氧乙烷化合物16。該策略以高達(dá)93%的收率和> 20 : 1 : 0 : 0的dr值合成產(chǎn)物16，為合成高度官能團(tuán)化的環(huán)氧化合物提供了有效途徑(圖11)。

圖11 利用[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)合成環(huán)氧丙烷衍生物

反應(yīng)機(jī)理如圖11所示，在堿性條件下亞磷酸二甲酯2c脫去氫質(zhì)子后，與α-酮酸酯1發(fā)生親核加成反應(yīng)生成中間體D，D發(fā)生[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)產(chǎn)生中間體E，E與芳香醛發(fā)生親核加成反應(yīng)生成F，F(xiàn)中的二烷氧基亞磷?；鶊F(tuán)發(fā)生[1,4]-氧-氧遷移得到中間體G，最后發(fā)生分子內(nèi)的親核取代反應(yīng)生成環(huán)氧乙烷化合物16。

2017年，盧崇道課題組[13]報(bào)道了利用[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)，不對稱合成環(huán)丙烷化合物19的有效方法。該反應(yīng)以亞磷酸二甲酯2c、α,β-不飽和酮18、二羰基化合物1或17為原料，在雙(三甲基硅基)胺基鋰催化下，通過三組分偶聯(lián)反應(yīng)不對稱合成高度官能團(tuán)化的環(huán)丙烷化合物19和20。該反應(yīng)具有良好的底物適用范圍，適用于α-酮酸酯和靛紅衍生物，反應(yīng)收率高且非對映選擇性好，均能以高達(dá)99%的收率和> 20 : 1 : 0 : 0的dr值生成目標(biāo)產(chǎn)物(圖12)。

圖12 利用[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)合成環(huán)丙烷衍生物

2.2 利用[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)合成五元環(huán)

2016年，Terada課題組[14]報(bào)道了利用[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)合成2-氨基-3-磷酰氧基呋喃化合物的有效方法。該反應(yīng)首先以α-炔基酮酰胺21為原料，在磷腈堿P1-tBu催化下，以高達(dá)94%的收率區(qū)域選擇性地合成了2,3-聯(lián)烯基酰胺22；22在金催化劑23作用下發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)生成2-氨基-3-磷酰氧基呋喃化合物24 (圖13)。

圖13 利用[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)合成五元環(huán)衍生物

作者提出如圖13所示的反應(yīng)機(jī)理：在磷腈堿P1-tBu作用下亞磷酸二烷基酯2脫去氫質(zhì)子后，與α-炔基酮酰胺21進(jìn)行親核加成反應(yīng)生成中間體H，中間體H中磷酰氧基部分從碳原子遷移至氧原子，即發(fā)生[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)，生成中間體I，I選擇性在γ位得到氫質(zhì)子生成2,3-聯(lián)烯基酰胺22，22在金催化劑23作用下發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，生成2-氨基-3-磷酰氧基呋喃化合物24。

同時(shí)作者嘗試以α-炔基酮酰胺21a為原料，通過三步“一鍋法”合成2-氨基-3-磷酰氧基呋喃化合物24a，一鍋法操作簡單，收率與分步收率相當(dāng)，為高效合成2-氨基呋喃化合物的提供了簡便途徑(圖14)。

圖14 利用[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)“一鍋法”合成呋喃化合物

2020年，Terada課題組[15]報(bào)道了利用[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)合成四取代呋喃化合物的有效方法。該反應(yīng)以α-亞磷酸酯炔丙醇25與醛8為原料，在磷腈堿P1-tBu催化下區(qū)域選擇性合成2,3-聯(lián)烯基醇26，在N-碘代琥珀酰亞胺(NIS)作用下，聯(lián)烯醇26發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)生成2,4,5-三取代-3-碘呋喃27。該反應(yīng)具有較廣的底物適用性，R1，R2和R3均適用于烷基和芳香基取代基，該策略提供了一種合成四取代呋喃的新方法(圖15)。

反應(yīng)機(jī)理如圖15所示，在叔丁醇鉀作用下25脫氫質(zhì)子生中間體J，J發(fā)生[1,2]-Phospha-Brook重排，即磷酰氧基部分從碳原子到氧原子的遷移，生成中間體K，K選擇性地在γ位與醛發(fā)生親核加成反應(yīng)，質(zhì)子化后生成聯(lián)烯醇26；產(chǎn)物26進(jìn)一步衍生化，在N-碘代琥珀酰亞胺(NIS)作用下發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)[16]，消除一分子磷酸二甲酯，通過芳構(gòu)化生成呋喃衍生物27。

圖15 利用[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)合成呋喃化合物

作者探究以化合物25a和8a為底物，通過兩步“一鍋法”合成呋喃化合物27a，如圖16所示。該一鍋法反應(yīng)能以較高的收率得到產(chǎn)物，與兩步操作得到收率相當(dāng)。該方法條件溫和，操作簡單，可進(jìn)行克級實(shí)驗(yàn)，具備應(yīng)用前景。

圖16 利用[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)“一鍋法”合成呋喃化合物

2.3 利用[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)合成六元環(huán)化合物

2015年，Terada課題組[17]成功開發(fā)出利用[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)高效合成9,10-二取代菲化合物的新方法。反應(yīng)以2和2’位分別為α-酮酸酯和炔烴取代的聯(lián)芳基化合物28為反應(yīng)底物，在磷腈堿P2-tBu催化下合成了9,10-二取代的菲化合物29。該反應(yīng)原料易得，反應(yīng)條件溫和，能以中等到優(yōu)秀的收率合成產(chǎn)物，為合成多官能團(tuán)化菲類化合物提供新方法(圖17)。

反應(yīng)機(jī)理如圖17所示，在磷腈堿P2-tBu作用下，亞磷酸二異丙酯2d脫去氫質(zhì)子后，與底物28中的酮羰基發(fā)生親核加成反應(yīng)生成中間體L，L的磷酰氧基從碳原子遷移到氧原子，即發(fā)生[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)，生成中間體M，M分子內(nèi)親核進(jìn)攻炔烴、質(zhì)子化后得到N，N中烯丙基磷酸酯部分在芳構(gòu)化驅(qū)動(dòng)力作用下發(fā)生[3,3]-σ重排[18]，生成9,10-二取代的菲化合物29。

圖17 利用[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)合成菲化合物

2017年，Terada課題組[19]報(bào)道了利用[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)合成菲化合物的新方法。反應(yīng)在磷腈堿P2-tBu催化下，以2和2’位有甲?；腿踩〈穆?lián)芳基化合物30為底物，高效合成了菲衍生物31。該反應(yīng)以中等到優(yōu)秀的收率得到菲化合物31，提供了一種合成菲的新途徑(圖18)。

反應(yīng)機(jī)理如圖18所示，在堿性條件下亞磷酸二烷乙酯2b脫氫質(zhì)子后與底物30發(fā)生親核加成反應(yīng)生成中間體O，O中的磷酰氧基基團(tuán)從碳原子遷移到氧原子，即發(fā)生[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)，生成芐基陰離子中間體P，P發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)得到中間體Q，在芳構(gòu)化的驅(qū)動(dòng)力作用下，Q的烯丙基磷酸基團(tuán)發(fā)生[3,3]-σ重排生成菲化合物31。

圖18 利用[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)合成菲化合物

3 結(jié)語

[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)是重要的有機(jī)化學(xué)人名反應(yīng)，所合成的化合物在有機(jī)合成化學(xué)、生物醫(yī)藥、農(nóng)藥、阻燃劑等研究領(lǐng)域具有重要應(yīng)用。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以利用[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)高效合成α-磷酰氧基酯化合物和含有不同分子結(jié)構(gòu)的三元環(huán)、五元環(huán)和六元環(huán)化合物。[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)的特點(diǎn)是原子經(jīng)濟(jì)性好，底物適用范圍寬，反應(yīng)產(chǎn)率高，既可以發(fā)生分子間反應(yīng)也可以發(fā)生分子內(nèi)反應(yīng)，有利于構(gòu)建具有不同分子結(jié)構(gòu)的含磷功能有機(jī)化合物。未來該研究領(lǐng)域?qū)⒅饕獓@以下方向開展研究工作：(1) 研究[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)在新型有機(jī)磷功能化合物合成中的應(yīng)用；(2) 發(fā)展新型手性催化劑或者手性誘導(dǎo)試劑，實(shí)現(xiàn)[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)的不對稱合成；(3) 研究[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)產(chǎn)物新的性質(zhì)，拓寬應(yīng)用領(lǐng)域。未來隨著有機(jī)合成技術(shù)的不斷進(jìn)步，[1,2]-Phospha-Brook重排反應(yīng)一定會(huì)迎來新的更大發(fā)展。