周磊

中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院，廣州 510275

化學(xué)科學(xué)為人類的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展做出了巨大的貢獻(xiàn)，是推動(dòng)人類進(jìn)步的強(qiáng)有力工具?；屎蜌⑾x劑的出現(xiàn)，確保了農(nóng)產(chǎn)品的增產(chǎn)增收，解決了人類的基本生存問題。各類新型藥物的開發(fā)，使許多困擾人類的疾病得以治愈和消滅，我國(guó)城鄉(xiāng)居民人均壽命已從新中國(guó)成立初期的35歲提高到2018年的77歲。纖維、橡膠、塑料三大高分子材料，極大地提升了人們的生活質(zhì)量。

現(xiàn)代商業(yè)合成化學(xué)始于19世紀(jì)中葉苯胺紫染料的制造。在過去很長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)，化學(xué)品的設(shè)計(jì)、生產(chǎn)和使用都是基于其功能表現(xiàn)來評(píng)價(jià)的，忽略了其對(duì)環(huán)境和人類健康的長(zhǎng)期影響[1]。加之化學(xué)家和企業(yè)把利潤(rùn)放在第一位，所以怎樣用最低的成本生產(chǎn)功能最為強(qiáng)大的產(chǎn)品一直是傳統(tǒng)化學(xué)發(fā)展的準(zhǔn)則。久而久之，公眾常將化學(xué)與有毒、污染和危險(xiǎn)聯(lián)系在一起。隨著社會(huì)各界對(duì)可持續(xù)發(fā)展問題的日益關(guān)注以及化學(xué)工業(yè)自身發(fā)展的需要，綠色化學(xué)孕育而生。1998年，Paul T. Anastas和John C. Warner出版了《Green Chemistry: Theory and Practice》一書，提出了綠色化學(xué)的“十二條原則”，對(duì)化學(xué)過程從原料、工藝到產(chǎn)品，以及涉及到的成本、能耗和安全等諸多方面都提出了要求[2]。過去20多年間，綠色化學(xué)的研究及應(yīng)用受到了越來越多化學(xué)家的重視，這從Green Chemistry(IF20199.480)、ChemSusChem(IF20197.962)、ACS Sustainable Chemistry & Engineering(IF20197.632)、Journal of Cleaner Production(IF20197.246)這些與綠色化學(xué)相關(guān)學(xué)術(shù)雜志逐年上漲的影響因子可見一斑。

定量評(píng)估化學(xué)產(chǎn)品及其生產(chǎn)過程的綠色化程度是一項(xiàng)龐大而復(fù)雜的系統(tǒng)工程。它不僅要考慮原料是否得到有效的利用、是否可以再生，還要考慮到生產(chǎn)過程是否需要消耗大量的能源、是否需要額外的輔助物質(zhì)、是否安全可靠等因素。即使產(chǎn)品制造出來以后，還需要考慮其廢棄后是否產(chǎn)生污染、是否對(duì)人類健康有害等。綠色化學(xué)旨在從源頭上減少?gòu)U物的產(chǎn)生和有毒有害物質(zhì)的使用，涉及到產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、生產(chǎn)、使用和廢棄的每一個(gè)階段[3]。隨著綠色化學(xué)研究的不斷深入，多個(gè)可量化的評(píng)估綠色化程度的衡量指標(biāo)相繼出現(xiàn)[4–6]。正如一句管理學(xué)格言所說“you can only manage what you can measure”，這些定義明確、簡(jiǎn)單、可測(cè)算、客觀而非主觀的量化衡量指標(biāo)，為化學(xué)家設(shè)計(jì)更加綠色、安全、環(huán)境友好的工藝和產(chǎn)品提供了標(biāo)準(zhǔn)。目前廣泛使用的衡量指標(biāo)主要有原子經(jīng)濟(jì)性、碳效率、反應(yīng)質(zhì)量效率、環(huán)境因子、環(huán)境商值、過程質(zhì)量強(qiáng)度、生命周期評(píng)價(jià)、綠色期望水平等。盡管究竟哪一類指標(biāo)更能反映一個(gè)化學(xué)過程的綠色化程度還存在爭(zhēng)議，但毋庸置疑，這些衡量指標(biāo)都可在一定程度上為綠色化學(xué)的研究和實(shí)際生產(chǎn)提供指導(dǎo)。下面我們對(duì)它們分別做一個(gè)詳細(xì)的介紹。

1 原子經(jīng)濟(jì)性(atom economy，AE)

原子經(jīng)濟(jì)性考慮的是在化學(xué)反應(yīng)中究竟有多少原料的原子進(jìn)入到了產(chǎn)品之中。它通常由原子利用率(atom utilization，AU)來表示，即目標(biāo)產(chǎn)物的摩爾質(zhì)量與所有反應(yīng)物摩爾質(zhì)量之和的比值。這一概念是由美國(guó)斯坦福大學(xué)Barry M. Trost教授[7]在1991年首次提出的，他也因此獲得1998年美國(guó)“總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng)”中的學(xué)術(shù)獎(jiǎng)。

原子經(jīng)濟(jì)性僅僅衡量原料中的原子轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物的情況，并不考慮產(chǎn)率(均假定為100%)、原料之間的摩爾比(均假定為1 : 1)和選擇性等情況，也不計(jì)算合成過程中使用的各類催化劑和助劑。對(duì)于一條線性的合成工藝，其原子利用率可以由最終產(chǎn)物G的分子量除以所有原料A–F的分子量總和來計(jì)算(圖1a)。而對(duì)于收斂合成的工藝，中間產(chǎn)物C、E、H、J可以完全忽略，原子利用率為最終產(chǎn)物P的分子量除以原料A、B、D、F、G、I的分子量總和(圖1b)。

圖1 原子利用率的計(jì)算方法

從原子經(jīng)濟(jì)性的定義可以看出，在常見的各類型反應(yīng)中，加成反應(yīng)和重排反應(yīng)可以實(shí)現(xiàn)100%的原子利用率，而取代反應(yīng)和消去反應(yīng)都或多或少地會(huì)造成原子的浪費(fèi)。所以為了提高合成工藝的原子利用率，我們要盡可能地使用加成和重排反應(yīng)。雖然這一道理淺顯易懂，但實(shí)踐起來仍面臨諸多挑戰(zhàn)。例如，α,β-不飽和酮常通過羥醛縮合或者Wittig反應(yīng)來合成，但這些都不是100%原子經(jīng)濟(jì)性的反應(yīng)。Trost等[8]發(fā)展了一種通過末端炔烴與醛加成，然后釕催化炔醇異構(gòu)的方法，實(shí)現(xiàn)了α,β-不飽和酮的100%原子經(jīng)濟(jì)性合成(圖2)。實(shí)現(xiàn)反應(yīng)的高原子經(jīng)濟(jì)性，需要化學(xué)家從化學(xué)鍵的斷裂和形成等基本科學(xué)問題著手，發(fā)展新的合成策略，這也將成為現(xiàn)代合成化學(xué)家需要時(shí)刻放在心中的指導(dǎo)方針。

圖2 100%原子經(jīng)濟(jì)合成α,β-不飽和酮

2 碳效率(carbon efficiency，CE)

國(guó)際上通常用碳足跡(carbon footprint)來衡量一個(gè)組織或者產(chǎn)品釋放的溫室氣體(GHG)量，主要由每年碳排放，即碳消耗量來評(píng)估定義。化工行業(yè)的CO2排放不同于其他任何制造業(yè)，化石原料有大量的碳原子通過化學(xué)反應(yīng)進(jìn)入產(chǎn)品中。計(jì)算化學(xué)轉(zhuǎn)化過程的碳效率，是對(duì)化學(xué)原料碳足跡進(jìn)行衡量的一種量化分析方法。

碳效率定義為原料中的碳原子保留在產(chǎn)物中的比例。與原子經(jīng)濟(jì)性不同，計(jì)算碳效率時(shí)，需要考慮原料之間的摩爾比以及產(chǎn)物的產(chǎn)率。以反應(yīng)A + B→產(chǎn)物+副產(chǎn)物為例，其碳效率的計(jì)算方法如下：

3 反應(yīng)質(zhì)量效率(reaction mass efficiency，RME)

反應(yīng)質(zhì)量效率也是衡量原料利用率的一種指標(biāo)，它是指有多少質(zhì)量的原料被轉(zhuǎn)化進(jìn)入了產(chǎn)物中。對(duì)于反應(yīng)A + B → C，其反應(yīng)質(zhì)量效率計(jì)算如下：

原子經(jīng)濟(jì)利用率(AU)、碳效率(CE)和反應(yīng)質(zhì)量效率(RME)都能衡量原料轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的比例，但三者之間在計(jì)算時(shí)略有差異。下面是芐醇與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)過程：芐醇(10.81 g，0.10 mol，分子量108.1)與對(duì)甲苯磺酰氯(21.9 g，0.115 mol，分子量190.65)在15 g三乙胺的促進(jìn)下，置于500 g甲苯溶液中反應(yīng)，以90%的產(chǎn)率得到對(duì)甲苯磺酸芐酯(23.6 g，0.09 mol，分子量262.29)。我們以此為例分別計(jì)算一下該反應(yīng)的AU、CE和RME：

4 環(huán)境因子(environmental fact，EF)

從上面計(jì)算可知，原子經(jīng)濟(jì)性、碳效率和反應(yīng)質(zhì)量效率這些衡量指標(biāo)，均未考慮反應(yīng)過程中使用溶劑甲苯和輔助試劑三乙胺的量。如果化學(xué)家只將注意力放在提高目標(biāo)產(chǎn)物的收率上，則有可能忽略減少整個(gè)工藝的環(huán)境負(fù)擔(dān)問題。根據(jù)美國(guó)化學(xué)會(huì)綠色化學(xué)研究所(ACS GCI)制藥業(yè)圓桌會(huì)議的基準(zhǔn)化分析，反應(yīng)原料僅占藥物生產(chǎn)過程中的7%，而水和溶劑的使用量分別占了32%和56%[9]。為了考查化學(xué)品制造全過程對(duì)環(huán)境造成的影響，1992年荷蘭代爾夫特理工大學(xué)Roger A. Sheldon[10,11]提出了環(huán)境因子的概念。環(huán)境因子定義為產(chǎn)品生產(chǎn)全過程中所有廢物質(zhì)量與目標(biāo)產(chǎn)物質(zhì)量的比值。它不僅針對(duì)副產(chǎn)物、反應(yīng)溶劑和助劑，還包括了在產(chǎn)品純化過程中所產(chǎn)生的各類廢物，例如中和反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生的無機(jī)鹽、重結(jié)晶時(shí)使用的溶劑等。從化學(xué)工業(yè)相關(guān)的各個(gè)子行業(yè)來看，往往產(chǎn)品越精細(xì)，附加值越高，環(huán)境因子也越大。例如石油化工產(chǎn)品環(huán)境因子一般為0.1，大宗化學(xué)品為1–5，精細(xì)化學(xué)品大約在5–50之間，而藥品的環(huán)境因子可高達(dá)100以上。

值得一提的是，在Sheldon對(duì)環(huán)境因子的定義中，水并沒有算在廢物之列，不僅是因?yàn)樗挠?jì)入會(huì)導(dǎo)致環(huán)境因子數(shù)值的大幅升高，也會(huì)使得不同工藝之間的可比性降低。對(duì)于制藥行業(yè)而言，由于藥物結(jié)構(gòu)相對(duì)復(fù)雜、合成路線長(zhǎng)，通常環(huán)境因子也較高。因此，如何減少?gòu)U物中比例較高的溶劑使用量顯得尤為重要。一個(gè)成功的例子是輝瑞公司研發(fā)的治療男性勃起功能障礙的藥物西地那非(商業(yè)名Viagra?)，于1998年獲FDA (美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局)批準(zhǔn)上市。該藥物1990年在實(shí)驗(yàn)室研發(fā)階段時(shí)，每合成1 kg產(chǎn)品，要使用1300 L的溶劑，其中絕大部分是高毒性的二氯甲烷和丙酮。1997年藥物上市前，其商業(yè)化的合成路線將每公斤產(chǎn)品的溶劑量降低至22 L，并將二氯甲烷和丙酮替換成了毒性較低的2-丁酮和乙酸乙酯。未來輝瑞公司的目標(biāo)是通過溶劑回收等手段，把溶劑的使用量控制在4 L·kg?1[12]。

5 環(huán)境商值(environmental quotient，EQ)

環(huán)境因子雖然考慮了產(chǎn)品生產(chǎn)全過程中產(chǎn)生的廢物量。但是很顯然，不同類型的廢棄物，在環(huán)境中的毒性行為也有所不同。綜合衡量一個(gè)產(chǎn)品工藝的好壞，必須同時(shí)考慮廢物的排放量和廢物的環(huán)境行為本質(zhì)。環(huán)境商值綜合考慮了這兩種因素，EQ =E×Q，即環(huán)境因子E與廢棄物對(duì)環(huán)境的不友好程度Q的乘積。在傳統(tǒng)上，化學(xué)危險(xiǎn)物的定量評(píng)價(jià)是用“致命劑量50”(LD50)來衡量的。Q值的大小通常也以LD50為參考。例如，無害的氯化鈉或硫酸銨的Q值為1，而重金屬鹽基于其毒性大小，Q值在100–1000之間。如將Q值通過歐元來估算，將衡量廢物的EQ值轉(zhuǎn)變成價(jià)格，再結(jié)合原材料和能量消耗的價(jià)格因素，可以為工藝的成本分析提供更加精細(xì)的測(cè)算。

6 過程質(zhì)量強(qiáng)度(process mass intensity，PMI)

隨著環(huán)境因子的普及，化學(xué)家們?cè)谶M(jìn)行產(chǎn)品和工藝設(shè)計(jì)時(shí)，開始越來越重視廢物的耐久性、可降解性和處理等問題。然而對(duì)于商業(yè)行為而言，過多地將衡量指標(biāo)聚焦在廢物的量上并沒有太大的意義?；どa(chǎn)企業(yè)的利潤(rùn)來源于可以銷售的產(chǎn)品，一項(xiàng)能衡量產(chǎn)率提升及原料成本控制的指標(biāo)則更加實(shí)際。所以，過程質(zhì)量強(qiáng)度(PMI)開始被眾多的化工企業(yè)和制藥企業(yè)所接受和采用[13]。PMI是指產(chǎn)品生產(chǎn)全過程中所有物質(zhì)的質(zhì)量總和(單位：公斤)與目標(biāo)產(chǎn)物質(zhì)量(單位：公斤)的比值。這里的物質(zhì)既包括反應(yīng)使用的原料、試劑、溶劑和催化劑，也包括反應(yīng)后處理和純化時(shí)所使用的全部化學(xué)品。ACS GCI制藥業(yè)圓桌會(huì)議的成員建議制藥行業(yè)將水也計(jì)算入消耗的物質(zhì)之內(nèi)。因?yàn)樗幬锏纳a(chǎn)往往使用高純水，且反應(yīng)后處理階段會(huì)產(chǎn)生大量的水-有機(jī)溶劑混合體系，在把水送去污水處理廠之前，企業(yè)還需要額外的過程把水從有機(jī)體系中分離出來。

當(dāng)然也有一些企業(yè)認(rèn)為，水非常廉價(jià)且對(duì)環(huán)境污染較輕，所以不將其計(jì)算在廢物之列。為了區(qū)別PMI，這一指標(biāo)用質(zhì)量強(qiáng)度(mass intensity，MI)來表示。

從上述定義可知，環(huán)境因子EF = MI ? 1。雖然環(huán)境因子與質(zhì)量強(qiáng)度僅僅差了“1”，而這個(gè)數(shù)值恰恰代表了企業(yè)可銷售的產(chǎn)品，也是其利潤(rùn)的來源。衡量質(zhì)量強(qiáng)度MI的方法，可以進(jìn)一步拓展至生產(chǎn)過程中的其他物質(zhì)，例如溶劑強(qiáng)度(solvent intensity，SI)和水強(qiáng)度(water intensity，WI)。

7 生命周期評(píng)價(jià)(life cycle assessment，LCA)

一個(gè)產(chǎn)品從原料精煉、預(yù)處理、生產(chǎn)、應(yīng)用、循環(huán)到最終被廢棄并處理，整個(gè)過程稱為產(chǎn)品的生命周期。對(duì)于一條工藝而言，其對(duì)環(huán)境的影響不僅僅需要考慮排放的廢物，還應(yīng)納入制造原料、溶劑、助劑等所消耗的能量和物質(zhì)。除此之外，產(chǎn)品廢棄后在環(huán)境中的持久毒性、積累毒性以及其降解物的可能毒性，也需要考慮。因此，生命周期評(píng)價(jià)是一種對(duì)產(chǎn)品“從誕生到墳?zāi)埂钡娜芷谠u(píng)價(jià)(圖3)[14]，主要針對(duì)取自自然界的原料、能源的消耗和向環(huán)境排放廢棄物的數(shù)量與質(zhì)量影響。

圖3 產(chǎn)品生命周期評(píng)價(jià)指標(biāo)及影響

生命周期評(píng)價(jià)是一種環(huán)境管理技術(shù)，它對(duì)產(chǎn)品生命周期的各個(gè)階段進(jìn)行跟蹤，并做定量分析與定性評(píng)價(jià)，從而獲得產(chǎn)品相關(guān)信息的總體情況，為產(chǎn)品制造工藝改進(jìn)提供完整、準(zhǔn)確的信息。用于生命周期評(píng)價(jià)(LCA)的主要指標(biāo)包括：1) 產(chǎn)品全生命周期使用的原料(kg)；2) 需要的全部能量(MJ)；3) 全球變暖潛力值(GWP，每公斤CO2當(dāng)量)；4) 水資源消耗(kg)；5) 原料制造時(shí)原油和天然氣的消耗(kg)；6) 酸化潛力值(AP，每公斤SO2當(dāng)量)；7) 富營(yíng)養(yǎng)化潛力值(EP，每公斤PO43?當(dāng)量)；8) 光化學(xué)臭氧形成潛力值(POCP，每公斤乙烯當(dāng)量)；9) 在廢物處理前全部有機(jī)碳的使用量(TOC，kg)；10) 對(duì)人體的毒性(每公斤1,4-二氯苯當(dāng)量)；11) 環(huán)境毒性(每公斤1,4-二氯苯當(dāng)量)；12) 土地使用(m2/年)。

由于完整獲取上述各類數(shù)據(jù)較為困難，對(duì)產(chǎn)品的全生命周期進(jìn)行精確評(píng)價(jià)幾乎是一項(xiàng)不可能完成的任務(wù)。例如，醫(yī)藥行業(yè)藥物生產(chǎn)涉及的化學(xué)品通常在20個(gè)以上，完成評(píng)估需要每一個(gè)化學(xué)品的相關(guān)指標(biāo)數(shù)據(jù)。如果再將上游原料的全生命周期考慮進(jìn)去，則會(huì)進(jìn)一步增加評(píng)估的復(fù)雜性。所以為了縮短評(píng)估周期，盡快確定最為綠色的工藝，許多公司都將導(dǎo)致全球氣候變化的因素作為核心指標(biāo)。21世紀(jì)早期，葛蘭素史克公司(GSK)發(fā)展了一種針對(duì)合成化學(xué)的精簡(jiǎn)生命周期評(píng)價(jià)工具FLASCTM。該工具基于GSK公司全球供應(yīng)鏈的碳足跡分析，來最終確定藥品生產(chǎn)時(shí)排放到大氣中溫室氣體的量[15]。當(dāng)缺乏某一特定化學(xué)品的數(shù)據(jù)時(shí)，F(xiàn)LASCTM會(huì)基于同類物質(zhì)，再經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，給出一個(gè)估算的平均值。FLASCTM工具可以幫助那些沒有LCA專門知識(shí)的科學(xué)家，從實(shí)驗(yàn)室到大規(guī)模生產(chǎn)各個(gè)階段對(duì)合成路線進(jìn)行評(píng)價(jià)，目前已被制藥行業(yè)普遍采用。

8 綠色期望水平(green aspiration level，GAL)

綠色期望水平(GAL)是制藥行業(yè)近年來發(fā)展的一種衡量工藝綠色化程度的工具[16]。相對(duì)于生命周期評(píng)價(jià)，該方法僅需要幾類核心的指標(biāo)數(shù)據(jù)，即可核算出工藝改進(jìn)后所減少的廢物排放量。其主要指標(biāo)有四個(gè)：

1) 明確的合成起始點(diǎn)。

合成反應(yīng)起始點(diǎn)的選擇對(duì)于計(jì)算工藝的綠色化水平至關(guān)重要，某些工藝使用的起始原料，有可能是其他工藝的中間體甚至是產(chǎn)物。最近，全球幾大制藥公司對(duì)GAL衡量指標(biāo)的起始原料做了明確的規(guī)定[17]：首先，原料的價(jià)格不得超過100美元/mol；其次，起始原料可以是列在行業(yè)內(nèi)大公司原料目錄里的試劑，并且它們都有明確的價(jià)格；最后，批量報(bào)價(jià)或自定義報(bào)價(jià)的試劑不能算作起始原料。

2) 完整工藝的環(huán)境因子(complete environmental factor，cEF)。

如前所述，在計(jì)算環(huán)境因子時(shí)，水并沒有包括在廢物之列。但制藥行業(yè)的廢物是考慮水的。為了以示區(qū)別，這里的環(huán)境因子用cEF來表示，它與PMI直接關(guān)聯(lián)，cEF = PMI ? 1。

3) 商業(yè)化藥物生產(chǎn)中所產(chǎn)生廢物的歷史平均值。

這個(gè)平均值是目前商業(yè)化藥物生產(chǎn)過程的平均cEF值(156 kg·kg?1)與它們平均復(fù)雜度(5.9)的比值，為26。當(dāng)然，它只是通過統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)算出的一個(gè)均值。相信隨著制藥業(yè)綠色化水平的不斷提高，這一數(shù)值也會(huì)隨之做出相應(yīng)的調(diào)整。

4) 藥物理想合成工藝的復(fù)雜度。

復(fù)雜度(complexity)是GAL中的一項(xiàng)重要指標(biāo)。藥物分子合成路線通常較長(zhǎng)，同一分子合成路線也不盡相同。合成路線中形成碳碳鍵、碳雜原子鍵的反應(yīng)步數(shù)，加上策略性的氧化還原過程來形成目標(biāo)分子中官能團(tuán)的步數(shù)即為GAL的復(fù)雜度。而非策略性的氧化還原、基團(tuán)保護(hù)與去保護(hù)、官能團(tuán)之間的相互轉(zhuǎn)化則屬于輔助步驟，不計(jì)入復(fù)雜度[18]。有些文獻(xiàn)也會(huì)把動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分、結(jié)晶誘導(dǎo)手性拆分、手性柱分離等過程也列入輔助步驟之中。與復(fù)雜度相對(duì)應(yīng)的還有一個(gè)工藝?yán)硐攵?ideality)的衡量指標(biāo)，它定義為：復(fù)雜度/總步數(shù)× 100%。

基于以上指標(biāo)，藥物生產(chǎn)工藝的GAL = 復(fù)雜度× 26 kg·kg?1。而工藝的相對(duì)綠色化程度(relative process greenness，RPG) RPG = GAL/cEF。ACS GCI在其網(wǎng)站上推出了一個(gè)簡(jiǎn)易的綠色化學(xué)創(chuàng)新評(píng)分卡計(jì)算器，只需要輸入目標(biāo)藥物的分子量、復(fù)雜度、總步數(shù)和cEF，即可得出反應(yīng)的綠色化程度以及廢物的減排量[19]。我們以商業(yè)化的藥物達(dá)比加群(Dabigatran)為例，通過創(chuàng)新評(píng)分卡對(duì)其幾條合成工藝的綠色性做一個(gè)評(píng)價(jià)(圖4)[20]。

圖4 達(dá)比加群工藝創(chuàng)新評(píng)分卡

達(dá)比加群是新一代口服抗凝藥物，屬非肽類的凝血酶抑制劑(DTIs)，用于預(yù)防非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞。達(dá)比加群三條商業(yè)化的合成路線如圖5所示。與第一代商業(yè)合成路線相比，第二代路線使用更加高效和環(huán)境友好的三丙環(huán)磷酐(T3P)為偶聯(lián)試劑，并避免了脒類基團(tuán)的后期引入。而第三代路線直接使用對(duì)氨基苯基脒鹽酸鹽為試劑，避免了基團(tuán)的保護(hù)，并且使用催化量的KI和四丁基碘化銨(TBAI)為偶聯(lián)試劑，在放大反應(yīng)規(guī)模的同時(shí)也提升了反應(yīng)的選擇性和產(chǎn)率。

圖5 達(dá)比加群合成工藝

表1列出了達(dá)比加群早期、后期以及三條商業(yè)化合成路線的cEF、復(fù)雜度和合成步數(shù)。將這三項(xiàng)指標(biāo)以及分子量輸入在創(chuàng)新評(píng)分卡，它會(huì)自動(dòng)計(jì)算給出工藝的理想度、RPG、創(chuàng)新評(píng)分以及廢物減排量(圖4)。需要注意的是，創(chuàng)新評(píng)分是根據(jù)相對(duì)綠色化程度(RPG)給出的。對(duì)不同階段的工藝，RPG要求也不同。早期開發(fā)路線，RPG大于66%的為“excellent”，48%–66%為“good”，29%–48%為“average”。后期開發(fā)路線，RPG大于146%的為“excellent”，103%–146%為“good”，59%–103%為“average”。而對(duì)于商業(yè)化路線，“excellent”的RPG需大于222%，“good”的標(biāo)準(zhǔn)在168%–222%之間，“average”為113%–168%。由表1及圖4可以看出，相比于比早期合成路線，第三代商業(yè)化工藝的理想度為77%，綠色化程度(RPG)提高了157%，每生產(chǎn)1 kg藥物可減少?gòu)U物排放163 kg。

表1 達(dá)比加群各階段制造工藝的創(chuàng)新評(píng)分

9 結(jié)語

過去幾十年，學(xué)術(shù)界和工業(yè)界一直在討論如何正確地使用恰當(dāng)?shù)木G色化衡量指標(biāo)，來促進(jìn)商業(yè)界、政府和化學(xué)行業(yè)對(duì)綠色化學(xué)的重視以及落實(shí)。早期的指標(biāo)主要聚焦于反應(yīng)或工藝所產(chǎn)生廢物的量化上，現(xiàn)在的綠色化衡量指標(biāo)考查的范圍則更為廣泛和綜合，涉及原料來源、生產(chǎn)過程、產(chǎn)品的使用和廢棄等諸多方面。我們很難判斷究竟哪一類指標(biāo)是最優(yōu)的，但毫無疑問，這些量化評(píng)價(jià)指標(biāo)的出現(xiàn)，極大地推進(jìn)了綠色化學(xué)的發(fā)展，也為企業(yè)科技創(chuàng)新、技術(shù)升級(jí)、提高聲譽(yù)提供了新的契機(jī)。隨著環(huán)境保護(hù)意識(shí)越來越深入人心，化學(xué)企業(yè)也應(yīng)該合理地應(yīng)用這些綠色化衡量指標(biāo)，改變傳統(tǒng)觀念，增強(qiáng)社會(huì)責(zé)任感，為自己披上“綠色”的外衣。