徐小俊 張麒法 楊建鋒

胃癌在我國死亡率位居惡性腫瘤第2 位，早期胃癌進(jìn)行積極治療，5 年生存率在95%以上，進(jìn)展期的胃癌5 年生存率不到30%。因此，胃癌和胃癌前變化的篩查對于提高早期胃癌診斷率、降低胃癌病死率具有十分重要意義。胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）如PGⅠ、PGⅡ和PGⅠ/PGⅡ比值和胃泌素-17（gastrin 17，G-17）的血清學(xué)檢測具有簡單易操作、費(fèi)用少及無創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)用于早期胃癌和胃癌前變化的篩查。本次研究旨在探討通過診斷試驗(yàn)研究，評價(jià)血清PGⅠ/PGⅡ聯(lián)合G-17檢測對早期胃癌和癌前變化的篩查價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016 年6 月至2020 年6 月因腹脹、腹痛、惡心等消化道癥狀在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院武義分院就診患者。納入標(biāo)準(zhǔn)包括：①年齡30～79 周歲；②胃癌風(fēng)險(xiǎn)人群，尤其是有慢性萎縮性胃炎、胃惡性腫瘤家族史者（含腸上皮化生、上皮內(nèi)瘤變等）、胃潰瘍病史等。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①患有嚴(yán)重的心血管和/或腦血管疾病、精神疾病、有較嚴(yán)重腎功能不全或較嚴(yán)重肝功能不全的患者；②有胃部外科手術(shù)史或內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)（endo?scopic mucosal resectio，EMR）、內(nèi)鏡下黏膜下切除術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）的患者；③目前正在使用質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibi?tor，PPI）或就診前1 個(gè)月內(nèi)使用PPI、黏膜保護(hù)劑、制酸劑等藥物的患者；④未簽署知情同意書者。共納入資料齊全的294 例患者，其中男性125 例、女性169 例；年齡30～70 歲，平均年齡（55.10±4.28）歲。

1.2 方法 本次研究采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測試劑盒。嚴(yán)格按照說明書要求操作，統(tǒng)一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。全部研對象均采集空腹靜脈血3～5 ml，然后將血液標(biāo)本放入離心機(jī)以2 000～3000 r/min 速度離心10～15 min 分離出血清。如果血清標(biāo)本可以在一周內(nèi)完成檢測，只需放置于4 ℃保存血清標(biāo)本；如果血清標(biāo)本不能在一周內(nèi)完成檢測，則需低溫（-20 ℃）冰存血清標(biāo)本。檢測指標(biāo)包括PGⅠ、PG Ⅱ、PGⅠ/PGⅡ比值、G-17。G-17 陽性是指G-17≥15 pmol/L 或G-17≤1 pmol/L，PG 陽性是指PGⅠ≤70 ng/ml 且PGⅠ/PGⅡ≤7.0。將研究對象分為A、B、C、D 四組：A 組：G-17 陰性，PG 陰性；B組：G-17陽性，PG陰性；C組：G-17陰性，PG陽性；D組：G-17陽性，PG陽性。

全部研究對象均進(jìn)行了胃鏡檢查，對黏膜形態(tài)、色澤、胃壁蠕動(dòng)情況和黏液的量及性狀進(jìn)行仔細(xì)觀察并記錄。同時(shí)胃鏡下在胃竇和胃體的大彎及小彎側(cè)、胃角5 個(gè)部位至少各取一塊活檢組織，為保證標(biāo)本質(zhì)量，要求標(biāo)本直徑不少于0.2 cm，且必須深達(dá)黏膜肌層。如發(fā)現(xiàn)可疑病變，則需噴灑色素進(jìn)行色素染色檢查或采用內(nèi)鏡窄帶成像術(shù)仔細(xì)對比觀察，然后再對可疑病變處進(jìn)行活檢。活檢組織經(jīng)4%甲醛（pH=7.4）固定48 h 后取出，進(jìn)行脫水、石蠟包埋。對標(biāo)本進(jìn)行蘇木精-伊紅染色，應(yīng)用常規(guī)病理診斷及組織學(xué)分類、分型及分級，分別報(bào)告5 個(gè)活檢標(biāo)本的病理。以其中最嚴(yán)重的病變作為該受檢對象的最終病理診斷。

1.3 判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)黏液染色及形態(tài)學(xué)對胃癌前變化及早期胃癌進(jìn)行定義，癌前變化分為癌前疾病和癌前病變。前者是指有發(fā)展成胃癌的危險(xiǎn)性的胃良性病變，主要指腸上皮化生、萎縮性胃炎和胃潰瘍等；后者是指比較容易轉(zhuǎn)變?yōu)榘┙M織的病理學(xué)變化，主要指細(xì)胞的異型增生。早期胃癌指癌組織僅限于黏膜層或黏膜下層，不論癌灶的大小和淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 以病理組織活檢結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算并比較各組的癌前變化、早期胃癌的檢出率。采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，率的比較采用χ2檢驗(yàn)。設(shè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 篩查結(jié)果 四組患者均未檢出早期胃癌，共有86例患者檢出癌前變化。

2.2 四組患者的癌前變化檢出率比較結(jié)果見表1

表1 四組患者的癌前變化檢出率比較

由表1 可見，四組患者癌前變化檢出率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=92.76，P＜0.05）。C 組患者的癌前變化檢出率明顯高于A 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=23.02，P＜0.05），而C 組患者的癌前變化檢出率高于B 組（χ2=15.68，P＜0.05），D 組患者的癌前變化檢出率明顯高于B 組與C 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2分別=18.81、49.28，P均＜0.05）。A 組與B 組癌前變化檢出率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.00，P＞0.05）。

3 討論

早期胃癌患者大多數(shù)無明顯癥狀或僅有一些非特異性的消化不良癥狀，患者容易忽視，診斷率比較低。進(jìn)展期胃癌5 年的生存率不足30%，早期胃癌積極治療5 年生存率在95%以上。因此，用具有高靈敏度和特異度、低成本和患者容易接受的方法對高危人群進(jìn)行胃癌前變化和早期胃癌篩查，提高兩者檢出率，做對降低胃癌的病死率具有十分重要的意義，是胃癌防控的重要策略之一。

目前，胃癌篩查技術(shù)包括胃鏡檢查、鋇餐影像學(xué)檢查和血清學(xué)檢測等方法。鋇餐影像學(xué)檢查對平坦性和非凹陷性等病變易漏診，而且不能作定性診斷，靈敏度及特異度不高，在早期胃癌篩查中已經(jīng)逐漸失去優(yōu)勢。胃鏡下胃黏膜病理檢查是胃癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，靈敏度比鋇餐影像學(xué)更高，消化內(nèi)鏡技術(shù)迅猛發(fā)展和推廣，使胃鏡檢查作為普查手段成為可能，但是胃鏡檢查是一種侵入性檢查，大部分患者感覺比較痛苦，患者依從性差。胃鏡檢查也比較耗時(shí)，單純依靠胃鏡檢查作為主要篩查手段需要消耗大量人力、物力資源，使其無法作為大規(guī)模人群胃癌篩查手段。PG 和G-17的血清學(xué)檢測具有無創(chuàng)、簡便易行和費(fèi)用少等優(yōu)點(diǎn)，可以運(yùn)用這兩者的血清學(xué)檢測篩查出高危人群再進(jìn)行胃鏡檢查。日本、芬蘭等國家已開始利用血清胃泌素和PG 的聯(lián)合檢測進(jìn)行胃癌早期診斷的普查。

PG 本身不具有生物活性，是胃蛋白酶的前體，經(jīng)鹽酸作用后成為有活性的胃蛋白酶，可分為PGⅠ和PGⅡ兩種。在萎縮性胃炎中，由于胃底腺發(fā)生萎縮，主細(xì)胞和頸黏液細(xì)胞數(shù)量減少，分泌功能受損，導(dǎo)致PGⅠ下降；PGⅡ除主細(xì)胞和頸黏液細(xì)胞外，賁門腺、幽門腺黏液細(xì)胞和十二指腸上段Brun-ner 腺亦可分泌，故而PGⅡ分泌量正?；蛏詼p少，與PGⅠ相比受影響較??；炎癥促進(jìn)萎縮病變發(fā)展，隨著萎縮程度加重，胃黏膜可出現(xiàn)腸上皮化生和異型增生，PGⅠ分泌進(jìn)一步減少，PGⅡ分泌增加，PGR值下降。朱曉婷等[1]研究也表明慢性萎縮性胃炎患者中PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ降低，隨著胃黏膜萎縮范圍的逐步擴(kuò)展，PGⅠ/PGⅡ逐步降低。因此PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ水平降低提示胃癌高風(fēng)險(xiǎn)，可作為早期胃癌的預(yù)警信號[2]。

G-17 由胃竇G 細(xì)胞分泌，可以促進(jìn)和調(diào)節(jié)胃酸的分泌，是調(diào)節(jié)胃酸分泌的主要因素。胃泌素的分泌受胃內(nèi)酸度、飲食和胃竇G 細(xì)胞數(shù)量的影響。有研究表明由于G 細(xì)胞主要存在于胃竇[3～5]，因此，一旦由于胃竇黏膜發(fā)生萎縮，G 細(xì)胞數(shù)量相應(yīng)減少，G-17 分泌減少；而胃體黏膜發(fā)生萎縮，由于壁細(xì)胞相應(yīng)減少，隨之胃酸分泌減少，反饋性引起G-17 分泌明顯增加，因此可將G-17 是作為反應(yīng)胃竇黏膜萎縮和胃竇分泌功能的敏感指標(biāo)。亦有研究認(rèn)為G-17可作為胃竇黏膜萎縮的重要判斷標(biāo)志，且其含量高低直接影響到癌細(xì)胞的生長以及惡性轉(zhuǎn)化，水平越高，胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高[6]。

本次研究比較各組患者癌前變化、早期胃癌的檢出率，發(fā)現(xiàn)四組癌前變化檢出率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。A 組為G-17 和PG 雙陰性，C 組為單一PG陽性，較A組癌前變化檢出率明顯升高。尤其是C 組，檢出率達(dá)到33.33%，與魯品等[2]報(bào)道篩查相符合。D 組癌前變化檢出率達(dá)到67.10%，明顯高于B 組與C 組，說明G-17 聯(lián)合PG 檢測雙陽性者癌前變化檢出率更高，更適合用于早期胃癌初期篩查。本次研究表明G-17 聯(lián)合PG 的血清學(xué)檢測具有較高的癌前變化篩查價(jià)值，且篩查價(jià)值高于單獨(dú)G-17檢測和單獨(dú)的PG 檢測。這與上述國內(nèi)外研究結(jié)果相符。本次研究尚存在不足之處在于納入病例數(shù)過少，影響因素較多，未篩查到早期癌癥患者，若要將其廣泛用于臨床，還需要大樣本研究。

綜上所述，G-17 聯(lián)合PG 的血清學(xué)檢測具有較高的胃癌前變化的篩查價(jià)值，可以作為早期胃癌篩查的重要指標(biāo)，因G-17 聯(lián)合PG 的血清學(xué)檢測操作簡單便捷、創(chuàng)傷小且花費(fèi)較低，患者易接受。近幾年無痛胃鏡發(fā)展迅速，極大程度上提高了胃鏡檢查患者的接受度，為提高早期胃癌的診斷率，降低胃癌的病死率，對檢測結(jié)果陽性者，應(yīng)盡早進(jìn)行胃鏡檢查及病理組織活檢。