嚴(yán)建維 樂凌云 董偉

真性紅細(xì)胞增多癥（polycythemia vera，PV）是一種起源于造血干細(xì)胞的主要表現(xiàn)為紅細(xì)胞異常增多且不依賴正常紅細(xì)胞生成調(diào)節(jié)機(jī)制為特征的一種骨髓增殖性腫瘤。PV 患者其外周血紅細(xì)胞顯著增多，血液黏滯度增高，常伴有白細(xì)胞和血小板增高，且JAK2 基因獲得功能性突變影響凝血機(jī)制，因而易并發(fā)血栓性疾病，腦血管常受累。PV 起病隱襲、進(jìn)展緩慢，其腦血管病變臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易誤診漏診。故本次研究將合并PV 的腦梗死與同期收治的動脈硬化性腦梗死進(jìn)行比較，對其臨床特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)分析?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010 年1月至2019 年12月在余姚市人民醫(yī)院住院合并PV 的腦梗死患者15例為合并PV腦梗死組，均符合PV及腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[1,2]。選擇本院同期動脈硬化腦梗死25例為動脈硬化腦梗死組。

1.2 方法 回顧分析兩組患者的一般資料、臨床癥狀、體征、血液、骨髓、分子生物學(xué)、頭部影像學(xué)等檢查結(jié)果及治療轉(zhuǎn)歸。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。設(shè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床特點(diǎn)比較見表1

由表1 可見，合并PV 腦梗死患者組年齡較輕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.74，P＜0.05）。兩組男女比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.06，P＞0.05）。腦血管危險(xiǎn)因素中合并PV 腦梗死患者組高齡、高血壓、高血脂三個(gè)因素比例少于動脈硬化腦梗死組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2分別=7.28、4.00、4.97，P均＜0.05）。合并PV 腦梗死患者Essen 卒中風(fēng)險(xiǎn)評分中低危占比高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.64，P＜0.05）。合并PV 腦梗死患者組中白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板水平均明顯升高，與動脈硬化腦梗死組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t分別=4.24、7.80、11.90、8.28，P均＜0.05）。兩組患者網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、動脈血氧飽和度均正常。

表1 兩組臨床特征比較

2.2 兩組臨床表現(xiàn)比較 15例合并PV 腦梗死患者具有PV 的一般表現(xiàn)，包括皮膚紅紫、皮膚瘙癢、消化性潰瘍、肝脾腫大、疲乏等。其中15例均出現(xiàn)皮膚黏膜紅紫，尤以面頰、唇、舌、耳、鼻、頸部和四肢末端（指、趾及大小魚際）為甚。7例患者出現(xiàn)肝腫大，10例患者出現(xiàn)脾腫大，多為中度腫大。3例伴發(fā)消化性潰瘍。25例動脈硬化腦梗死患者沒有類似臨床表現(xiàn)。

2.3 合并PV 腦梗死組患者骨髓象及JAK2 基因檢查 骨髓形態(tài)學(xué)：各系造血細(xì)胞明顯增生，尤以幼紅細(xì)胞為甚，脂肪組織減少。骨髓活檢表現(xiàn)為紅系前體細(xì)胞和巨核細(xì)胞數(shù)量增多。15例合并PV腦梗死患者中8例檢測了紅細(xì)胞生成素，均＜2 mIU/ml，13例檢測了JAK2 基因，10例有JAK2V617F 突變，1例JAK2基因12號外顯子突變。

2.4 兩組腦梗死特征比較 15例合并PV 腦梗死組中雙側(cè)多發(fā)腔隙性梗死10例、腦葉梗死3例、單發(fā)大面積腦葉梗死l 例、分水嶺梗死1例。病變主要累及基底節(jié)、皮質(zhì)下白質(zhì)、放射冠、丘腦。25例動脈硬化腦梗死組中，雙側(cè)多發(fā)腔隙性梗死6例、腦葉梗死15例、單發(fā)大面積腦葉梗死2例、分水嶺梗死2例。合并PV 腦梗死組腔隙性梗死占比高，部分前循環(huán)梗死比例低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2分別=7.11、4.00，P均＜0.05）。合并PV 腦梗死TOAST 分型屬于第四型，動脈硬化腦梗死組屬于第一型和第三型。

2.5 治療

2.5.1 針對PV 的治療 5例采用血細(xì)胞分離機(jī)行紅細(xì)胞單采術(shù)治療（2例單采1次，3例單采2次）；4例采用靜脈放血（1次300 ml，每周1次），同時(shí)口服羥基脲片化療（0.5～1.0 g，每日三次，由齊魯制藥有限公司生產(chǎn)）；4例單純口服羥基脲化療；1例注射高三尖杉酯堿（4 mg 每日一次，7d 一療程，由杭州民生集團(tuán)有限公司生產(chǎn)）；1例單純皮下注射α 干擾素（300萬單位，每周三次，由哈藥集團(tuán)生物工程有限公司生產(chǎn)）。

2.5.2 針對腦梗死的治療 在合并PV 腦梗死患者中，14例非大面積腦梗死患者經(jīng)抗血小板（腸溶阿司匹林片100 mg/d，由拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)）、他汀類藥物調(diào)脂、改善腦循環(huán)及腦代謝治療后神經(jīng)缺損癥狀得到不同程度的改善；1例大面積腦梗死患者還同時(shí)加用了短時(shí)、小劑量的脫水劑治療。動脈硬化腦梗死患者中，19例非大面積腦梗死患者經(jīng)抗血小板（腸溶阿司匹林片200 mg/d）、他汀類藥物調(diào)脂、改善腦循環(huán)及腦代謝治療后神經(jīng)缺損癥狀得到不同程度的改善；6例大面積腦梗死患者還同時(shí)加用了短時(shí)、小劑量的脫水劑治療。動脈硬化腦梗死患者中有2例符合靜脈溶栓指征，行靜脈溶栓治療。其中1例用尿激酶100萬IU，溶于0.9%氯化鈉注射液100 ml，緩慢靜滴30 min；1例用注射用阿替普酶0.9 mg/kg（劑量小于90 mg）靜脈滴注（其中10%在最初1min 內(nèi)靜脈推注，其余微泵持續(xù)靜脈推注1 h）。

2.5.3 隨訪截止日期2020 年9月1 日。根據(jù)療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]，兩組療效及復(fù)發(fā)率比較見表3。

表3 兩組療效及復(fù)發(fā)率比較/例（%）

由表3 可見，合并PV 腦梗死組復(fù)發(fā)率高于動脈硬化腦梗死組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.17，P＜0.05），兩組間痊愈率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.06，P＞0.05）。

3 討論

PV 是一種紅細(xì)胞異常增殖為主的克隆性慢性骨髓增殖性腫瘤，絕大多數(shù)患者伴有JAK2 基因獲得功能性突變。其外周血總?cè)萘拷^對增多，血液黏度增高，常伴白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)升高，病程中易出現(xiàn)血栓形成、出血等并發(fā)癥。其中15%左右患者以腦梗死為首發(fā)表現(xiàn)，有研究甚至發(fā)現(xiàn)血栓形成可能比明顯的PV 表現(xiàn)提前2～3 年[4～6]。本次研究發(fā)現(xiàn)合并PV 腦梗死患者和動脈硬化腦梗死相比，存在的血管危險(xiǎn)因素少，患者年齡較輕，50歲以下者常見，伴有明顯原發(fā)病征象，如顏面、口唇、肢端紅紫，皮膚瘙癢，肝脾大等。血常規(guī)、骨髓細(xì)胞學(xué)檢查及JAK2基因檢查對PV 具有重要的診斷意義。本次研究亦發(fā)現(xiàn)合并PV 腦梗死患者Essen 卒中風(fēng)險(xiǎn)評分處于低危比例高，但卻易復(fù)發(fā)，提示Essen 卒中風(fēng)險(xiǎn)評分量表可能不適用于合并PV 腦梗死患者。本次研究還提示合并PV 腦梗死最常見類型是多發(fā)腔隙性梗死，且常累及雙側(cè)，大面積梗死則相對少見，病灶所在部位多種多樣，主要見于基底節(jié)、放射冠、半卵圓中心和皮質(zhì)下白質(zhì)，而腦干及小腦少見；如只針對神經(jīng)癥狀治療而忽視原發(fā)病的處理，腦梗死容易反復(fù)發(fā)作。

PV 并發(fā)的腦血管病主要為腦梗死。其可能的機(jī)制一方面是PV 患者血流緩慢、血黏度高、腦血管血流量下降，更重要的另一方面是紅細(xì)胞增多導(dǎo)致的伴有血管內(nèi)皮細(xì)胞外多糖蛋白質(zhì)復(fù)合物變薄的血管內(nèi)皮功能障礙。此類血管內(nèi)皮功能障礙會促進(jìn)白細(xì)胞遷移和血小板活化，并會以類似于動脈粥樣硬化病變的方式觸發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，引起不穩(wěn)定的小栓子和血管狹窄，最終導(dǎo)致遠(yuǎn)端腦組織缺血壞死[7]。近期研究也發(fā)現(xiàn)JAK2 基因突變是PV 血管事件獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，表示JAK2 V617F 突變巨核細(xì)胞對纖維蛋白原、血小板生成素及其他內(nèi)源性興奮劑是高敏的。這種生物學(xué)改變使得血小板增強(qiáng)了對凝血酶的反應(yīng)及血栓形成能力[8]。PV并發(fā)的腦血管疾病中，亦存在出血性腦卒中，但較少見。其可能的機(jī)制為：PV 患者全血容量增多，血管內(nèi)壓力大，損傷了血管內(nèi)膜形成動脈瘤，導(dǎo)致腦血管易破裂出血；PV 骨髓異常增生引起血小板質(zhì)量和功能降低；部分PV 患者凝血因子質(zhì)和量異常以及組織缺氧等。

合并PV 腦梗死治療較普通腦梗死有其特殊性，PV 的存在容易使腦血管病進(jìn)展和復(fù)發(fā)。故對PV 的治療相當(dāng)關(guān)鍵。本次研究采用紅細(xì)胞單采、放血治療結(jié)合羥基脲、高三尖杉堿、干擾素等治療，15例患者均在短期內(nèi)紅細(xì)胞降至6.0×1012/L，紅細(xì)胞比容在0.5 以下。有條件的單位可考慮盡量應(yīng)用紅細(xì)胞單采術(shù)，與靜脈放血以及羥基脲等療法相比其優(yōu)點(diǎn)在于：①起效快，可迅速降低細(xì)胞比容和血液黏度。②副反應(yīng)小，可以設(shè)定采集紅細(xì)胞量，且僅采集出紅細(xì)胞成分為患者保留了其他血液成分。③更適合伴白細(xì)胞及血小板減少或妊娠患者。PV患者常有血小板增多，但PV 患者常存在血小板功能缺陷，為減少出血傾向危險(xiǎn)，故目前傾向于應(yīng)用小劑量阿司匹林于合并PV 腦梗死患者[9]。對于合并PV 腦梗死的治療，由于其存在血黏度增高的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，故應(yīng)用脫水劑及利尿劑應(yīng)謹(jǐn)慎。在并發(fā)大面積腦梗死或腦出血導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高時(shí)，可考慮短期小劑量應(yīng)用。

綜上所述，合并PV 腦梗死患者年齡較輕，以多發(fā)腔隙腦梗死為主，發(fā)病時(shí)存在的腦血管病危險(xiǎn)因素少，較易復(fù)發(fā)。Essen卒中風(fēng)險(xiǎn)評分量表可能不適用于合并PV 腦梗死患者。合并PV 腦梗死患者在腦梗死常規(guī)治療同時(shí)應(yīng)予紅細(xì)胞單采、靜脈放血及羥基脲等治療使紅細(xì)胞水平盡快恢復(fù)正常。合并PV 腦梗死作為一種特殊的腦梗死，早期容易漏診原發(fā)病PV，其診治有特殊性。但是本次研究為單中心回顧性研究，樣本量有限，后續(xù)有條件可以開展多中心、前瞻性研究以提供更可靠的臨床數(shù)據(jù)。