趙凱 薛晉峰 薛鵬飛 常鵬

我國(guó)肝癌多發(fā)，每年新增肝癌患者約30余萬人，在我國(guó)常見的各種惡性腫瘤中男性肝癌的發(fā)病和致死率均位居前列[1-2]。早期肝癌缺乏特異性，診斷較為困難，可能導(dǎo)致肝癌發(fā)展為中晚期，或患者有合并其他疾病，不宜行手術(shù)[3-4]。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)是治療中晚期肝癌患者的首選方案，但TACE術(shù)局部控制率有限，為提高TACE術(shù)對(duì)腫瘤滅活的徹底性，臨床常以靶向藥物、微波消融等方式聯(lián)合治療[5]。研究顯示，TACE術(shù)聯(lián)合小劑量阿帕替尼對(duì)肝腫瘤細(xì)胞控制效果較好，并可用于合并癌栓的治療，能明顯延長(zhǎng)患者存活時(shí)間[6]。本研究觀察阿帕替尼聯(lián)合TACE術(shù)對(duì)血管生成因子等指標(biāo)的影響，結(jié)果如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選擇2018年3月至2020年3月山西省運(yùn)城市中心醫(yī)院收治的中晚期肝癌患者中78例，其中使用TACE治療39例，使用阿帕替尼聯(lián)合TACE術(shù)治療39例。本院倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)。本研究均已告知患者和其家屬，已獲得知情同意書。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡≥45歲；②預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月；③符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，經(jīng)影像學(xué)檢查和病理診斷為中晚期肝癌。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重心理或精神疾病，難以配合研究；②合并其他肝臟疾病；③凝血功能障礙。

三、治療方法

1.TACE組：局部麻醉后，選用奧沙利鉑(賽諾菲制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：20150027)、表阿霉素(賽諾菲制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：X19990296)和碘化油(上海萬代制藥公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20064893)，將50 mg奧沙利鉑和50 mg表阿霉素用25 mL碘化油充分乳化后，向腫瘤供血?jiǎng)用}注射栓塞藥物，行血管造影至腫瘤血管基本閉塞為止，治療4周。

2.聯(lián)合組：TACE術(shù)后使用阿帕替尼(國(guó)藥準(zhǔn)字：H20140103，江蘇恒瑞醫(yī)藥公司)治療，患者TACE治療3 d后，每天口服850 mg阿帕替尼，在此過程中如有明顯不良反應(yīng)情況可適當(dāng)調(diào)節(jié)劑量，治療4周。

四、觀察指標(biāo)

1.臨床療效：參考文獻(xiàn)[8]將臨床療效分為4個(gè)等級(jí)，療效從差到好依次為病情進(jìn)展(PD)、穩(wěn)定(SD)、部分緩解(PR)和完全緩解(CR)；總有效率=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2.血管生成因子：分別于治療前及治療后2、4、8周使用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(ELISA)檢測(cè)患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平。

3.其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：使用ELISA檢測(cè)患者甲胎蛋白(AFP)水平和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-8(Caspace-8)水平，分別于治療前及治療后2、4、8周進(jìn)行檢測(cè)。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組患者一般資料比較

見表1。兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

表1 兩組一般資料對(duì)比

二、兩組臨床療效比較

TACE組總有效率為43.59%(17/39)，聯(lián)合組為66.67%(26/39)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.198，P=0.040)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[例數(shù)(%)]

三、兩組治療不同時(shí)點(diǎn)VEGF水平比較

治療前，兩組VEGF水平無明顯差異(P>0.05)；治療后2～8周，兩組VEGF水平均呈現(xiàn)下降趨勢(shì)(P<0.05)；與TACE組相比，聯(lián)合組2、4、8周VEGF水平均比較低(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療不同時(shí)點(diǎn)VEGF水平比較[pg/mL，±s]

四、兩組治療不同時(shí)點(diǎn)Caspace-8和AFP水平比較

治療前，兩組Caspace-8、AFP水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后4～8周，兩組AFP水平呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，Caspace-8呈上升趨勢(shì)(P<0.05)；與TACE組相比，聯(lián)合組4、8周AFP水平較低，Caspace-8水平較高(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療不同時(shí)點(diǎn)Caspace-8和AFP水平比較(±s)

討 論

TACE術(shù)治療中晚期肝癌可阻斷病灶供血，能明顯提升患者的生存時(shí)間，然而肝臟血竇豐富，治療效果有限，仍有較高的復(fù)發(fā)率[9]。在TACE治療的基礎(chǔ)上使用如阿帕替尼輔助治療，可抑制血管生成，阿帕替尼在臨床應(yīng)用廣泛，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移、腫瘤的生長(zhǎng)具有良好的抑制作用[10-11]。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組總有效率高于TACE組，提示阿帕替尼聯(lián)合TACE術(shù)治療中晚期肝癌效果較好。TACE術(shù)可提高病灶區(qū)域藥物濃度，加速藥物吸收，充分發(fā)揮藥物滅殺腫瘤細(xì)胞的功效。TACE術(shù)通過促進(jìn)栓塞劑沉積、切斷病灶供血，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞因營(yíng)養(yǎng)不足而加速凋亡，并控制病情[12]。阿帕替尼可導(dǎo)致絡(luò)氨酸激酶失活，對(duì)腫瘤新生血管的形成有良好的抑制作用[13]。

觀察兩組VEGF水平變化，治療后聯(lián)合組VEGF水平始終較低。對(duì)于無法接受手術(shù)治療的肝癌患者，VEGF高表達(dá)顯示其療效不佳[14]。研究顯示，VEGF具有調(diào)控腫瘤血管生成的功效，VEGF-2是肝癌復(fù)發(fā)的影響因素之一，治療前兩組VEGF均呈高表達(dá)，可能是血管微環(huán)境缺氧導(dǎo)致[15]。陳成等[16]研究發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼可抑制癌細(xì)胞增殖，防止癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，對(duì)中晚期肝癌患者療效較好，與本研究結(jié)果相似。

比較兩組AFP和Caspace-8水平變化，AFP是一種肝腫瘤標(biāo)志物，其水平與療效成負(fù)相關(guān)，治療后4、8周聯(lián)合組AFP水平較低，提示阿帕替尼聯(lián)合TACE術(shù)的療效較好。Caspace-8水平反映腫瘤細(xì)胞凋亡情況，TACE能使藥物濃度在病灶局部上升，對(duì)于藥物的吸收有促進(jìn)作用，殺滅癌細(xì)胞。阿帕替尼用于肝癌治療，對(duì)腫瘤血管的生成有較強(qiáng)的抑制作用，減少腫瘤供血和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，從而加速腫瘤細(xì)胞凋亡[17]。AFP水平與肝癌患者的分期和瘤體體積相關(guān)，對(duì)于患者預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)作用，黎瑩等[18]通過觀察106例肝癌患者發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合阿帕替尼治療肝癌患者能明顯抑制癌胚抗原和AFP水平，預(yù)后較好，能提升患者的生存率，與本研究結(jié)論相似。

綜上，對(duì)于中晚期肝癌患者，TACE術(shù)后使用阿帕替尼具有較好的療效，值得深入研究。但本研究納入樣本較少，可能影響結(jié)果的科學(xué)性，希望在后續(xù)研究中擴(kuò)大樣本量，得出更具價(jià)值的研究成果。