舒文琳，陳雪梅，鄭重踐

廈門市中醫(yī)院，福建 廈門 361009

隨著多學(xué)科診療模式的廣泛開展，醫(yī)藥協(xié)作逐漸成為臨床診療過(guò)程中的重要組成部分。藥師如何尋找切入點(diǎn)參與其中是值得思考的問(wèn)題。本文通過(guò)對(duì)一例隱球菌性腦膜炎患者的優(yōu)化治療，發(fā)揮藥師對(duì)藥物不良反應(yīng)的處理優(yōu)勢(shì)，搭建起一座溝通醫(yī)藥的橋梁，希望能為今后藥學(xué)服務(wù)模式的探索提供參考。

1 案例介紹

男，56 歲，2019 年5 月31 日以“反復(fù)頭痛、頭暈1 個(gè)月，嘔吐半個(gè)月”為主訴入院。患者1 個(gè)月前無(wú)誘因出現(xiàn)頭痛不適，表現(xiàn)為雙側(cè)額顳部脹痛，伴頭部暈沉不適，嚴(yán)重時(shí)伴視物旋轉(zhuǎn)，視物黑矇，當(dāng)時(shí)無(wú)嘔吐；半個(gè)月前出現(xiàn)頻發(fā)嘔吐胃內(nèi)容物，無(wú)嘔血，非噴射狀。既往無(wú)特殊病史，否認(rèn)藥物、食物過(guò)敏史。

入院查體：T 36.6 ℃，P 51 次/分，R 20 次/分，BP 156/90 mm Hg。常規(guī)體格檢查未見明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神清語(yǔ)利，右利手，高級(jí)腦功能無(wú)異常。顱神經(jīng)查體無(wú)異常。肢體肌力及肌張力正常，直線行走困難，雙側(cè)肢體淺深感覺對(duì)稱存在，四肢腱反射（++），雙側(cè)巴氏征及其等位征陰性。腦膜刺激征：頸部抵抗，下頜距胸前3 橫指，克氏征、布氏征陰性。輔助檢查：5 月31 日血常規(guī)提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.8×109/L，中心粒細(xì)胞百分率84.3%；電解質(zhì)+腎功能提示血清鉀3.20 mmol/L，肌酐71 μmol/L。腦脊液壓力>330 mm H2O；腦脊液常規(guī)提示白細(xì)胞數(shù) 84×106/L，單核細(xì)胞百分比95.3%，多核細(xì)胞百分比4.7%；腦脊液生化提示葡萄糖0.9 mmol/L，蛋白定量0.84 g/L；腦脊液涂片找到少量真菌；隱球菌抗原陽(yáng)性，隱球菌墨汁染色檢出。6 月1 日肝功能檢查提示總膽紅素31.9 μmol/L，直接膽紅素7.5 μmol/L，間接膽紅素24.4 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶318 IU/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶60 IU/L，r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶146 IU/L，堿性磷酸酶128 IU/L。

診斷：隱球菌性腦膜炎。入院后給予兩性霉素B 脂質(zhì)體靜脈滴注聯(lián)合氟胞嘧啶片1.5 g，4 次/d 口服抗隱球菌治療，甘露醇聯(lián)合呋塞米降顱壓、復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合谷胱甘肽保肝及補(bǔ)鉀處理。兩性霉素B 脂質(zhì)體的使用劑量具體見表1。

表1 兩性霉素B脂質(zhì)體的使用情況

2 第一次會(huì)診

2019 年7 月5 日醫(yī)生請(qǐng)求會(huì)診，目的是兩性霉素B 脂質(zhì)體注射液聯(lián)合氟胞嘧啶片抗真菌治療已近5 周，考慮近期內(nèi)改為口服，但兩次腦脊液培養(yǎng)出隱球菌均對(duì)氟康唑耐藥，請(qǐng)藥師會(huì)診提供下一步治療方案。接受會(huì)診后，藥師先詳細(xì)查看了該患者的用藥情況、輔助檢查結(jié)果及病程記錄，發(fā)現(xiàn)該患者經(jīng)過(guò)之前的抗真菌治療后，炎癥指標(biāo)已恢復(fù)正常，腦脊液常規(guī)+生化指標(biāo)也基本恢復(fù)正常。6 月22 日復(fù)查隱球菌抗原弱陽(yáng)性，隱球菌墨汁染色未檢出。患者入院時(shí)膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶異常，經(jīng)過(guò)前期治療也于6 月21 日恢復(fù)正常。在未服用降壓藥的情況下，患者血壓、心率亦恢復(fù)正常。接下來(lái)到病房查看該患者情況，患者目前無(wú)頭痛、頭暈，但訴仍乏力，7 月5 日復(fù)查血清鉀僅2.20 mmol/L，考慮乏力與低鉀有關(guān)。分析引起低鉀血癥的原因，該患者入院時(shí)血清鉀就只有3.20 mmol/L，可能是疾病導(dǎo)致患者食欲不佳及頻發(fā)嘔吐胃內(nèi)容物，從而引起鉀攝入不足及胃腸排出過(guò)多［1］。隨著治療，患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，食欲改善，未再嘔吐，但血清鉀仍不高，且有下降趨勢(shì)，考慮入院后的低鉀與藥物關(guān)系較大。分析患者所用藥物，其中兩性霉素B 可改變細(xì)胞膜的滲透性而使鉀進(jìn)入腎小管增多，由尿中排出大量鉀離子［2］。復(fù)方甘草酸苷可抑制11β-羥類固醇脫氫酶的作用而導(dǎo)致低鉀血癥［1］。甘露醇可因滲透性利尿而使鉀排泄增加。呋塞米可抑制髓袢升支的Na+-K+-2Cl-轉(zhuǎn)運(yùn)體，減少NaCl 的重吸收，使到達(dá)遠(yuǎn)曲小管和集合管的Na+增多，Na+-K+交換增加，從而使K+排泄增多，引起血清鉀濃度下降［3］。在藥物的聯(lián)合作用下導(dǎo)致低鉀血癥加劇。

找到了低鉀的原因，一方面繼續(xù)補(bǔ)鉀治療。輕度缺鉀（3.0～3.5 mmol/L）首選口服補(bǔ)充氯化鉀8 g；中度缺鉀（2.5～3.0 mmol/L）口服與靜脈聯(lián)合補(bǔ)充氯化鉀24 g；重度缺鉀（2.0～2.5 mmol/L）靜脈補(bǔ)鉀為主、口服補(bǔ)鉀為輔，補(bǔ)充氯化鉀40 g［4］。補(bǔ)鉀總量分3～4 d 補(bǔ)足。補(bǔ)鉀速度以每小時(shí)不大于20～40 mmol 為宜，盡量使用等滲氯化鈉為稀釋劑，5%～10%葡萄糖不是理想稀釋劑，以防鉀離子大量進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)［5］。另一方面補(bǔ)充藥物持續(xù)引起的失鉀量或根據(jù)疾病治療的情況調(diào)整用藥，減少或避免使用引起低鉀血癥的藥物?；颊吒喂δ芤鸦謴?fù)正常，腦脊液壓力亦較前減輕，故復(fù)方甘草酸苷與呋塞米分別于6 月21 日及6 月14 日停用，甘露醇也在逐漸減量中。但是患者血清鉀仍低，考慮兩性霉素B的影響較大。依據(jù)2018 年《隱球菌性腦膜炎診治專家共識(shí)》，兩性霉素B 聯(lián)合氟胞嘧啶的誘導(dǎo)期已超過(guò)4 周，可以進(jìn)入鞏固期，首選方案是兩性霉素B 或氟康唑±氟胞嘧啶，但該患者兩性霉素B 引起的藥源性低鉀明顯，氟康唑藥敏提示耐藥，且患者意愿換口服藥盡快出院，故最終選擇了伏立康唑片200 mg/次，2 次/d，聯(lián)合氟胞嘧啶片口服治療至少6 周，同時(shí)注意伏立康唑片首劑需加倍，即首日400 mg/次，2 次/d［6］。醫(yī)生采納了藥師的建議。

3 第二次會(huì)診

2019 年7 月22 日醫(yī)生再次請(qǐng)求會(huì)診，原因是改為伏立康唑聯(lián)合氟胞嘧啶治療后，患者出現(xiàn)右耳輕度耳鳴、右眼視力稍有下降情況，且肝功能再次出現(xiàn)損害，請(qǐng)藥師會(huì)診排查藥物的不良反應(yīng)。接受會(huì)診后，藥師先詳細(xì)查看了該患者最近半個(gè)月的用藥情況、輔助檢查結(jié)果及病程記錄，發(fā)現(xiàn)患者血清鉀較前已有明顯上升，雖然因肝功能異常再次使用復(fù)方甘草酸苷，但7 月22 日復(fù)查血清鉀有3.60 mmol/L。此次肝功能異常以轉(zhuǎn)氨酶升高為主，膽紅素?zé)o明顯異常。接下來(lái)到病房查看該患者情況，患者目前右耳輕度耳鳴、右眼視力稍有下降，這一現(xiàn)象開始出現(xiàn)在換用伏立康唑片1周后，符合該藥已知的不良反應(yīng)類型。說(shuō)明書報(bào)道，伏立康唑治療有關(guān)的視覺障礙在治療研究中很常見。視覺損害呈一過(guò)性，可以完全恢復(fù)。有證據(jù)表明伏立康唑重復(fù)給藥后這種情況減輕。視覺損害一般為輕度，導(dǎo)致停藥的情況罕見，沒(méi)有長(zhǎng)期后遺癥。分析該患者的視覺障礙未影響日常生活自理及使用工具，不是伏立康唑停藥或減量的指征［7］。

但該患者再次出現(xiàn)肝功能異常是否有停藥的指征?分析患者入院時(shí)即出現(xiàn)肝功能異常，經(jīng)過(guò)治療后肝功能已恢復(fù)正常，6 月21 日停用保肝藥后，6 月27 日復(fù)查肝功能仍正常，考慮第一次肝功能異常可能與疾病本身有關(guān)。此次肝功能異常膽紅素?zé)o明顯變化，7 月10 日復(fù)查肝功能提示轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，7 月21 日肝功能檢查提示谷丙轉(zhuǎn)氨酶163 IU/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶141 IU/L，r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶584 IU/L，堿性磷酸酶207 IU/L。其中谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)3 倍上限，r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶超過(guò)5 倍上限，較7 月17 日及7 月10 日轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)逐步升高，符合伏立康唑已知的不良反應(yīng)類型，且與用藥存在明顯的時(shí)間相關(guān)性，故考慮伏立康唑引起的藥物性肝功能異?？赡苄源?。依據(jù)2018 年《伏立康唑個(gè)體化用藥指南》，谷丙轉(zhuǎn)氨酶/谷草轉(zhuǎn)氨酶/堿性磷酸酶/谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶任何一項(xiàng)超過(guò)5倍上限推薦伏立康唑停藥［7］。7 月18 日送檢伏立康唑谷濃度4.1 mg/L，在正常范圍0.5～5 mg/L 內(nèi)［7］?？紤]此次不良反應(yīng)并非伏立康唑劑量超標(biāo)所致，故最終停用了伏立康唑片，換用伊曲康唑口服液200 mg/次，2 次/d，與餐間隔1 h 服用，同時(shí)聯(lián)用氟胞嘧啶片繼續(xù)鞏固期抗真菌治療。醫(yī)生采納了藥師的建議。

2019 年7 月27 日患者肝功能檢查提示谷丙轉(zhuǎn)氨酶54 IU/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶35 IU/L，r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶276 IU/L，堿性磷酸酶145 IU/L，較前明顯好轉(zhuǎn)。7 月29 日患者出院，居家順利完成隱球菌性腦膜炎鞏固期療程，且血清鉀、肝功能出院隨診完全恢復(fù)正常。

4 總結(jié)

藥物不良反應(yīng)易被臨床醫(yī)生忽視，可以作為藥師與臨床溝通的切入點(diǎn)。如本案例第一次會(huì)診，醫(yī)生本意是請(qǐng)求藥師提供氟康唑耐藥情況下的隱球菌性腦膜炎鞏固期治療方案。藥師在綜合評(píng)估患者的用藥史、動(dòng)態(tài)檢驗(yàn)指標(biāo)等后發(fā)現(xiàn)了患者出現(xiàn)的第一個(gè)藥物不良反應(yīng)——低鉀血癥，引起低鉀血癥的病因繁多，要早期識(shí)別，根據(jù)患者的實(shí)際情況分析原因，并采取相應(yīng)的處理措施［8］。抓住這個(gè)切入點(diǎn)，藥師協(xié)助醫(yī)生更好地選擇治療方案，減輕藥物的不良反應(yīng)。醫(yī)生采納藥師建議，并逐漸重視藥物不良反應(yīng)，故當(dāng)患者第二次出現(xiàn)肝功能異常后，醫(yī)生再次請(qǐng)求藥師會(huì)診排查第二個(gè)藥物不良反應(yīng)——肝功能異常，并取得肯定的療效，再次減輕了藥物的不良反應(yīng)。要熟悉引起藥物性肝損害的常見致病藥物與特點(diǎn)，從患者實(shí)際情況出發(fā)，合理選擇藥物［9］。經(jīng)多次協(xié)作后，醫(yī)生會(huì)逐漸信任藥師，并建立良好的溝通關(guān)系。與此同時(shí)，藥師也需不斷加強(qiáng)學(xué)習(xí)，并且要善于查閱文獻(xiàn)資料，有理有據(jù)地與醫(yī)生溝通，從而與醫(yī)生形成良性的協(xié)作關(guān)系。