李淑榮 張芝華 葛錦澤

肝癌是臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居所有惡性腫瘤第6位，且呈逐年上升趨勢(shì)[1,2]。手術(shù)切除是治療早期肝癌的重要手段，但多數(shù)患者確診時(shí)已發(fā)展至中晚期階段，預(yù)后極差[3]。目前，肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)是治療中晚期肝癌的首選方法，能夠顯著延長患者生存期，但單純TACE治療不能有效殺滅癌細(xì)胞，并容易引起肝損傷等嚴(yán)重不良反應(yīng)[4,5]。本研究在TACE基礎(chǔ)上輔助使用巖黃連注射液治療中晚期肝癌，探討中西醫(yī)聯(lián)合治療措施的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將蔚縣人民醫(yī)院2018至2019年中晚期肝癌患者110例納入研究范圍，按照治療方式分為2組。對(duì)照組55例，其中男41例，女14例；年齡35～62歲，平均(53.16±6.42)歲；臨床分期：Ⅱ期17例，Ⅲ期32例，Ⅳ期6例；病理分級(jí)：低分化19例，中分化29例，高分化7例。治療組55例，其中男44例，女11例；年齡37～66(54.22±6.52)歲；臨床分期：Ⅱ期15例，Ⅲ期31例，Ⅳ期9例；病理分級(jí)：低分化21例，中分化30例，高分化4例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》制定的肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②臨床分期Ⅱ～Ⅳ期；③患者能夠耐受介入治療；④患者及家屬均知情同意。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝外臟器轉(zhuǎn)移者；②血液系統(tǒng)疾病、肝性腦病患者；③重要臟器功能不全者。

1.3 治療方法 對(duì)照組采用TACE治療，步驟如下：常規(guī)消毒麻醉后于右側(cè)股動(dòng)脈穿刺，置入導(dǎo)管，行肝動(dòng)脈造影術(shù)，觀察腫瘤大小、數(shù)目、供血?jiǎng)用}走向，注入化療藥物5-氟尿嘧啶1 g，奧沙利鉑100 mg，之后注入40%碘化油栓塞血管。治療組在TACE基礎(chǔ)上輔助使用巖黃連注射液治療，巖黃連注射液12 ml+250 ml 10%葡萄糖，靜脈滴注，1次/d，連用14 d。

1.4 近期療效 完全緩解(CR)：治療后病灶完全吸收；部分緩解(PR)：治療后病灶面積較前縮小>50%；穩(wěn)定(SD)：治療后病灶面積較前增大<25%；進(jìn)展(PD)：治療后病灶面積較前增大>30%。有效率=(CR+ PR)/總例數(shù)，疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 標(biāo)本采集:采集2組空腹外周靜脈血3 ml，設(shè)離心機(jī)轉(zhuǎn)速為4 000 r/min，離心10 min后取上清，凍于-80℃冰箱。

1.5.2 腫瘤標(biāo)志物:采用ELISA法檢測(cè)癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、糖類抗原199(CA199)水平。

1.5.3 肝功能:采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-GT)、總膽紅素(TBil)水平。

1.5.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況:比較2組消化道癥狀、發(fā)熱、骨髓抑制、肝功能損害等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5.5 無進(jìn)展生存期、1年生存率、復(fù)發(fā)率：隨訪1年，觀察2組無進(jìn)展生存期、1年生存率、復(fù)發(fā)率。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 對(duì)照組CR 19例，PR 13例，SD 8例，PD 15例，有效率為58.18%(32/55)，疾病控制率為72.73%(40/55)；治療組CR 38例，PR 8例，SD 4例，PD 5例，有效率為83.64%(46/55)，疾病控制率為90.91%(50/55)。2組近期療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組近期療效比較 n=55，例(%)

2.2 腫瘤標(biāo)志物 治療前，2組CEA、AFP、CA199比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組CEA、AFP、CA199均明顯低于治療前(P<0.05)，且治療組CEA、AFP、CA199低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組腫瘤標(biāo)志物比較

2.3 肝功能 治療前，2組ALT、AST、γ-GT、TBil比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組ALT、AST、γ-GT、TBil均明顯低于治療前(P<0.05)，且治療組ALT、AST、γ-GT、TBil低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組肝功能比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為29.09%(16/55)，其中消化道癥狀5例，發(fā)熱3例，骨髓抑制4例，肝功能損害4例；治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為9.09%(5/55)，其中消化道癥狀2例，發(fā)熱1例，骨髓抑制1例，肝功能損害1例。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n=55，例(%)

2.5 無進(jìn)展生存期、1年生存率、復(fù)發(fā)率 隨訪1年，對(duì)照組和治療組無進(jìn)展生存期分別為(140.67±8.23)d、(171.43±12.42)d；1年生存率分別為70.91%(39/55)、89.09%(49/55)；復(fù)發(fā)率分別為43.64%(24/55)、14.55%(8/55)。治療組無進(jìn)展生存期明顯長于對(duì)照組，1年生存率明顯高于對(duì)照組，復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組無進(jìn)展生存期、1年生存率、復(fù)發(fā)率比較 n=55

3 討論

具有起病隱匿、惡性度高、易侵襲轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，患者病死率高，中位生存時(shí)間僅2～6個(gè)月[7,8]。目前，肝癌的治療措施包括手術(shù)切除、放療、化療、保守治療等；而對(duì)于不能耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)治療的中晚期肝癌患者主要采用TACE治療，該方法是一種重要的介入姑息治療方式，既能維持局部高濃度化療藥物殺滅腫瘤細(xì)胞，又能夠阻斷肝動(dòng)脈血供造成腫瘤細(xì)胞缺血、缺氧和壞死，從而抑制腫瘤生長，緩解臨床癥狀并改善預(yù)后[9,10]。TACE具有微創(chuàng)、療效好、安全性高的優(yōu)勢(shì)，但該方法對(duì)于癌灶直徑>5 cm的肝癌療效欠佳，腫瘤壞死率較低；此外，術(shù)后發(fā)熱、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率高，且化療藥物和栓塞劑對(duì)患者肝功能造成不同程度的損害，嚴(yán)重者甚至因肝功能衰竭而死亡[11,12]。因此，如何提高化療效果效果，延緩病情進(jìn)展，減輕肝功能損害對(duì)于疾病進(jìn)展具有積極意義。

中藥巖黃連注射液具有清熱解毒、消腫利濕等功效，方中巖黃連總堿是其活性成分，能夠抑制炎性反應(yīng)、減輕氧化應(yīng)激損傷、增強(qiáng)機(jī)體免疫力等作用[13,14]。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，總堿能夠濃度和劑量依賴性的抑制人舌鱗狀細(xì)胞癌Tca8113增殖，從而抑制舌癌發(fā)生發(fā)展，其機(jī)制與下調(diào)Bcl-2、端粒酶hTERT表達(dá)有關(guān)[15,16]。唐超玲等[17]報(bào)道，巖黃連能夠顯著肝癌SMMC-7721細(xì)胞增殖。本研究收集我院110例中晚期肝癌患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，對(duì)照組單純給予TACE治療，治療組在TACE基礎(chǔ)上加用巖黃連注射液。結(jié)果表明，對(duì)照組有效率和疾病控制率分別為58.18%、72.73%；治療組有效率和疾病控制率分別為83.64%、90.91%，2組近期療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。由此可以看出，在TACE基礎(chǔ)上輔助使用巖黃連注射液能夠彌補(bǔ)單純TACE治療的不足，提高臨床治療效果。

血清腫瘤標(biāo)志物是肝癌診斷和療效評(píng)估的重要指標(biāo)，目前CEA、AFP、CA199是臨床常用的腫瘤標(biāo)志物[18,19]。其中CEA是消化系統(tǒng)惡性腫瘤特異性表達(dá)的抗原，在正常人血清含量極低，病理狀態(tài)下CEA分泌增多，可進(jìn)入血液和淋巴循環(huán)，導(dǎo)致血清CEA異常升高。AFP對(duì)肝癌具有較高靈敏性和特異性，其水平高低與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。CA199是一種低聚糖類抗原，在胰腺癌等惡性腫瘤患者水平升高。我們研究發(fā)現(xiàn)，治療前，2組CEA、AFP、CA199比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，2組CEA、AFP、CA199均明顯低于治療前(P<0.05)，且治療組CEA、AFP、CA199低于對(duì)照組(P<0.05)，可見在TACE基礎(chǔ)上輔助使用巖黃連注射液能夠進(jìn)一步降低腫瘤標(biāo)志物水平。

此外，患者肝功能損傷主要表現(xiàn)為ALT、AST、γ-GT、TBil等指標(biāo)異常增高。本研究發(fā)現(xiàn)，治療前，2組ALT、AST、γ-GT、TBil比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，2組ALT、AST、γ-GT、TBil均明顯低于治療前(P<0.05)，且治療組ALT、AST、γ-GT、TBil低于對(duì)照組(P<0.05)，說明中西醫(yī)聯(lián)合用藥能夠發(fā)揮保肝作用，明顯促進(jìn)肝功能恢復(fù)。此外，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為9.09%，與對(duì)照組(29.09%)比較，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，說明中西醫(yī)聯(lián)合用藥能夠減少單純TACE治療引起的不良反應(yīng)發(fā)生。此外，隨訪1年，對(duì)照組和治療組無進(jìn)展生存期分別為(140.67±8.23)d、(171.43±12.42)d；1年生存率分別為70.91%、89.09%；復(fù)發(fā)率分別為43.64%、14.55%。治療組無進(jìn)展生存期明顯長于對(duì)照組，1年生存率明顯高于對(duì)照組，復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，提示中西醫(yī)聯(lián)合用藥不僅能夠提高近期療效，還能夠抑制疾病復(fù)發(fā)，延長患者生存時(shí)間，從而改善預(yù)后。

因此，在TACE基礎(chǔ)上輔助使用巖黃連注射液治療中晚期肝癌具有良好的臨床療效，能夠顯著降低腫瘤標(biāo)志物水平，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，且不良反應(yīng)少。本研究結(jié)果顯示，巖黃連注射液在中晚期肝癌的臨床治療中具有較高的應(yīng)用價(jià)值，但是其抗腫瘤的具體作用機(jī)制尚待后續(xù)深入研究。