邢星 王建斌

文獻指出，癲癇患兒如未及時接受有效治療，可顯著增加認知功能障礙風險，不利于患兒生長發(fā)育[1]?，F(xiàn)階段，左乙拉西坦是治療癲癇常用藥物之一，主要通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的分泌達到抗癲癇效果[2]。研究表明，左乙拉西坦可阻止神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合神經(jīng)末梢突觸前膜蛋白，從而控制神經(jīng)元異常放電及傳導，達到治療目的[3]。但有研究指出，接受左乙拉西坦治療的患兒在治療后可出現(xiàn)失神、肌陣攣、強直、陣攣等表現(xiàn)改善不明顯，甚至加重的情況，患兒獲益不明顯[4]。此外，難治性癲癇患者治療后仍有部分患者肌陣攣失神、負性肌陣攣、眼瞼肌陣攣癥狀改善不明顯，出現(xiàn)治療無效的情況，嚴重者甚至增加安全性風險，不利于預(yù)后[5]。故探討難治性癲癇患兒經(jīng)左乙拉西坦治療無效的影響因素對提高治療效果，改善患兒預(yù)后具有重要意義。本研究主要觀察兒童難治性癲癇接受左乙拉西坦治療效果，并分析患兒左乙拉西坦治療無效的影響因素，以指導未來兒童難治性癲癇臨床治療方案的制定。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2018年10月在醫(yī)院接受治療的61例難治性癲癇患兒。61例患兒中男28例，女33例；年齡0.5～10歲，平均年齡(6.12±2.01)歲；癲癇發(fā)作類型：全面19例，部分26例，部分繼發(fā)全面16例。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)全部難治性癲癇患兒均需符合《兒童難治性癲癇臨床診斷現(xiàn)狀》[6]內(nèi)相關(guān)診斷標準；(2)接受左乙拉西坦治療；(3)無相關(guān)藥物過敏史。排除標準：(1)伴有臟器功能不全；(2)伴有惡性腫瘤；(3)伴有傳染性疾病或感染性疾病；(4)服用其他藥物影響臨床療效評估；(5)合并精神障礙影響臨床療效評估。

1.3 方法

1.3.1 治療方法：全部患兒均接受左乙拉西坦片[UCB pharma S.A.生產(chǎn)優(yōu)時比(珠海)制藥有限公司分包裝，生產(chǎn)批號H20091019，規(guī)格0.25 g/片]口服治療，25 mg·kg-1·d-1，1次/d。

1.3.2 臨床療效評估方法：參照《臨床疾病診斷與療效判斷標準》[7]，將經(jīng)左乙拉西坦治療后仍有持續(xù)的或反復的癲癇發(fā)作的患兒納入治療無效組，剩余患兒納入有效組。

1.3.3 基線資料收集方法：①采用我院自制基線資料調(diào)查量表調(diào)查2組患兒的一般資料，Cronbach’s α系數(shù)為0.86，重測效度為0.88，包括性別、發(fā)作類型、發(fā)病原因、既往用藥數(shù)量、月發(fā)作頻率、病程、熱性驚厥史、頭顱MRI、出生窒息史、發(fā)作間期腦電圖、首發(fā)年齡。②癲癇持續(xù)狀態(tài)：符合《臨床疾病診斷與療效判斷標準》[7]內(nèi)相關(guān)診斷標準。③合并智能障礙：符合《兒童智力障礙或全面發(fā)育遲緩病因診斷策略專家共識》[8]內(nèi)相關(guān)診斷標準。④治療依從性：治療6個月后使用我院自制的治療依從性調(diào)查量表(Cronbach’s α系數(shù)為0.86，重測效度為0.88)記錄2組治療依從性情況，完全依從：患兒能夠按時定量服藥；基本依從：患兒服用藥物會超過或不足劑量、增加或減少用藥次數(shù)；不依從：患兒不能按時定量服藥；完全依從+基本依從判定為治療依從較好。

1.4 統(tǒng)計學分析 應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件，全部計量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗，呈正態(tài)分布以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗；若期望值<5，則采用連續(xù)校正卡方檢驗；左乙拉西坦治療無效影響因素采用Logistic回歸分析檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 全部61例難治性癲癇患兒經(jīng)6個月左乙拉西坦治療，治療無效的患兒有9例，無效率為14.75%(9/61)。

2.2 不同臨床療效組間基線資料、實驗室指標比較 無效組頭顱MRI(異常)、合并智能障礙、有出生窒息史、發(fā)作間期腦電圖(異常)、治療依從性(較差)、首發(fā)年齡(<2歲)占比均高于有效組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同臨床療效組間基線資料、實驗室指標比較 例(%)

2.3 難治性癲癇患兒經(jīng)左乙拉西坦治療無效的影響因素分析 將基線資料分析結(jié)果得到可能作為影響因素的二分類變量分別作為自變量，并對自變量說明賦值，將難治性癲癇患兒經(jīng)左乙拉西坦治療臨床療效情況作為因變量(1=無效，2=有效)。經(jīng)單項Logistic回歸分析后，建立多元回歸模型行多因素分析，結(jié)果顯示，頭顱MRI(異常)、合并智能障礙、有出生窒息史、發(fā)作間期腦電圖(異常)、治療依從性(較差)、首發(fā)年齡(<2歲)均是難治性癲癇患兒經(jīng)左乙拉西坦治療無效的影響因素(OR>1，P<0.05)。見表2、3。

表2 難治性癲癇患兒經(jīng)左乙拉西坦治療無效影響因素回歸分析結(jié)果

3 討論

有報道稱，難治性癲癇患兒經(jīng)左乙拉西坦治療后有15%左右無效，嚴重影響患兒預(yù)后[9-11]。本次研究結(jié)果顯示，全部61例難治性癲癇患兒經(jīng)6個月左乙拉西坦治療，其中治療無效9例，無效率為14.75%，與上述研究相近。表明難治性癲癇患兒經(jīng)左乙拉西坦治療后仍有較高的治療無效風險。故分析難治性癲癇患兒經(jīng)左乙拉西坦治療無效可能的影響因素尤為必要。本研究將全部可能的因素納入后，經(jīng)單項回歸分析后建立多元回歸模型行多因素分析，結(jié)果顯示，頭顱MRI(異常)、合并智能障礙、有出生窒息史、發(fā)作間期腦電圖(異常)、治療依從性(較差)、首發(fā)年齡(<2歲)均是難治性癲癇患兒經(jīng)左乙拉西坦治療無效的影響因素。逐個分析可能的原因：(1)頭顱MRI(異常)：頭顱MRI是癲癇診斷常用手段，已被證實能夠明確癲癇發(fā)病原因及判斷預(yù)后[12]。頭顱MRI顯示異常時，提示患者腦部可能出現(xiàn)局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良，顱內(nèi)膠質(zhì)增生等情況。而研究證實，局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良能夠改變機體中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，進而導致癲癇反復發(fā)作[13]。對此提出建議，臨床在治療難治性癲癇患兒時，應(yīng)積極聯(lián)合頭顱MRI檢查結(jié)果，明確患兒的發(fā)病原因，進而制定合理、有效的治療方案以提高治療效果。合并智能障礙：智能障礙的患兒多合并記憶缺陷、失神等情況，可進一步加重難治性癲癇患兒的病變程度，增加腦部組織受損風險，影響患兒腦功能，使癲癇反復發(fā)作，不利于預(yù)后[14]。故對于合并智能障礙的難治性癲癇患兒，應(yīng)通過音樂療法提高患兒注意能力，智能障礙程度嚴重者可給予針刺治療，以改善患兒智能障礙情況，提高治療效果。有出生窒息史：研究指出，缺氧程度與癲癇的病情嚴重程度呈正相關(guān)[15]。相較于正?；純?，有出生窒息史患兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育相對落后，同時，窒息可導致患兒的腦組織、血管發(fā)生缺血、缺氧性損害，進一步加重癲癇嚴重程度，不利于預(yù)后[16]。針對該情況，建議臨床醫(yī)護人員在問診過程中，重點關(guān)注難治性癲癇患兒有無出生窒息史及其出生時缺氧程度，并針對性給予相關(guān)干預(yù)措施，以提高左乙拉西坦治療效果。(2)發(fā)作間期腦電圖(異常)：發(fā)作間期腦電圖異常已被證實與癲癇再次發(fā)作密切相關(guān)[17]。此外，發(fā)作間期腦電圖異?？捎绊懩X功能，降低發(fā)作閾值，增加癲癇反復發(fā)作風險，進而影響治療效果。針對該情況，建議醫(yī)護人員在實際工作中應(yīng)密切關(guān)注患兒發(fā)作間期腦電圖情況，預(yù)難治性癲癇患兒經(jīng)左乙拉西坦治療效果。(3)治療依從性(較差)：難治性癲癇具有反復發(fā)作特點，患兒通常需長期服用抗癲癇藥物?；純褐委熞缽男暂^差時，可能會出現(xiàn)拒絕用藥的情況，可導致患兒體內(nèi)抗癲癇藥物血藥濃度降低，進而增加癲癇反復發(fā)作風險，增加無效風險[18]。臨床可加大難治性癲癇治療依從性重要性的宣傳力度，提高患兒家屬對積極配合治療對改善難治性癲癇預(yù)后的意識，做到嚴格監(jiān)督患兒用藥，以進一步提高治療效果。(4)首發(fā)年齡(<2歲)：癲癇首發(fā)年齡越小，患兒的腦組織發(fā)育越不成熟，腦損傷風險及程度越高，進而可進一步增加患兒治療后反復發(fā)作風險[19]。建議應(yīng)密切關(guān)注難治性癲癇患兒的首發(fā)年齡，對于首發(fā)年齡較小的患兒，可在治療過程中輔以促進腦組織發(fā)育的藥物，以提高左乙拉西坦治療效果。

綜上所述，難治性癲癇患兒服用左乙拉西坦后仍有治療無效的風險，可能受頭顱MRI(異常)、合并智能障礙、有出生窒息史、發(fā)作間期腦電圖(異常)等因素的影響，臨床應(yīng)重視對難治性癲癇患兒治療前期的風險評估，且針對有治療無效風險的患者制定并實施合理干預(yù)，可能對提高治療效果，改善患兒預(yù)后有積極意義。