彭憲釵 趙聰穎 陳紅月

早產(chǎn)是指孕婦妊娠不足37周時(shí)就發(fā)生胎兒分娩的情況，據(jù)相關(guān)研究顯示，早產(chǎn)現(xiàn)象約占分娩總數(shù)的5%～15%[1]。臨床研究數(shù)據(jù)顯示，由于早產(chǎn)可導(dǎo)致新生兒發(fā)生低出生體重、肺泡發(fā)育不全、呼吸窘迫以及新生兒黃疸等不良事件的概率明顯高于足月新生兒[2-4]。除此之外，新生兒早產(chǎn)還會(huì)引起喂養(yǎng)困難、肝臟酶系統(tǒng)發(fā)育不完善、體弱多病等抵抗外界感染能力較差的臨床表現(xiàn)，給新生兒家庭帶來經(jīng)濟(jì)壓力和心理困擾[5-7]。因此，要降低早產(chǎn)兒的發(fā)生率，就需要對(duì)有先兆早產(chǎn)的孕婦采取安全有效的干預(yù)措施，達(dá)到延長(zhǎng)妊娠孕期、進(jìn)一步促進(jìn)胎兒肺臟、肝臟發(fā)育成熟的時(shí)間，最終達(dá)到提高早產(chǎn)兒出生體重和生存質(zhì)量的目的。目前臨床上最常見的宮縮抑制劑是一種β2腎上腺素受體激動(dòng)劑-利托君，這種藥物是通過降低子宮平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度達(dá)到抑制子宮平滑肌收縮的現(xiàn)象，因其價(jià)格低廉、臨床效果顯著而廣泛應(yīng)用，但是利托君在使用過程中少數(shù)孕婦和胎兒會(huì)出現(xiàn)不同程度的心臟、血管反應(yīng)，實(shí)際應(yīng)用過程中存在一定局限性[6]。阿托西班是近年來研究出具有特異性宮縮受體的拮抗劑藥物，為了比較阿托西班和利托君臨床上治療高齡初產(chǎn)婦先兆早產(chǎn)的療效及安全性，故進(jìn)行本次研究，現(xiàn)將結(jié)果做一匯報(bào)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年11月在我院收治的高齡初產(chǎn)婦100例作為研究對(duì)象。將入選的100例高齡初產(chǎn)婦隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組50例。對(duì)照組年齡35～44歲，平均(40.20±3.12)歲；孕周28～32周，平均(29.90±1.37)周；懷孕次數(shù)1～5次，平均2(1,3)次。試驗(yàn)組年齡35～43歲，平均(39.80±3.25)歲；孕周28～32周，平均(29.70±1.26)周；懷孕次數(shù)和流產(chǎn)次數(shù)分布情況2組均為2(1,3)次。對(duì)照組和試驗(yàn)組孕婦孕期體重增長(zhǎng)情況分別為(10.25±1.68)kg和(10.73±1.54)kg。2組患者在年齡、孕周、懷孕次數(shù)、流產(chǎn)次數(shù)以及孕期體重增長(zhǎng)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組基礎(chǔ)資料比較 n=50

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)孕婦年齡35～45歲；(2)孕婦懷孕28～32周，并且伴有先兆早產(chǎn)跡象；(3)孕婦本次妊娠前流產(chǎn)次數(shù)為≤3次，且均為自然受孕、初次生產(chǎn)；(4)入選孕婦均無使用宮縮抑制劑和(或)繼續(xù)妊娠的禁忌癥；(5)超聲提示宮腔內(nèi)均為單活胎，胎兒大小和妊娠月份相符；(6)孕婦及家屬均同意并且了解本次研究。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)經(jīng)探查，孕婦宮口已開并>3 cm；(2)孕婦存在胎膜早破、陰道出血或羊水過少/渾濁等臨床表現(xiàn)；(3)孕婦血、 尿常規(guī)，肝腎功能，血糖及心電圖存在異常；(4)孕婦存在多胎或者前置胎盤等情況；(5)孕婦或家屬不同意或者不愿配合本次研究。

1.4 方法 對(duì)照組患者采用治療先兆早產(chǎn)藥物—利托君進(jìn)行治療。將100 mg的鹽酸利托君注射液(規(guī)格為5 ml∶50 mg，信東生技股份有限公司)加入到500 ml 5%葡萄糖溶液中，最終形成0.2 mg/ml的鹽酸利托君溶液。采用靜脈滴注的方式進(jìn)行治療，初始劑量為5滴/min，根據(jù)患者宮縮情況適當(dāng)增加藥物劑量(原則上每隔10 min增加0.05 mg/min，最大劑量不超過0.35 mg/min)，直至患者子宮收縮情況達(dá)到預(yù)期臨床效果，期間密切關(guān)注患者血壓、心率以及胎兒心率等變化。在子宮停止收縮后，逐漸遞減滴注速度，最低維持5滴/min持續(xù)滴注24 h。試驗(yàn)組患者采用阿托西班進(jìn)行治療。阿托西班采用分階段連續(xù)治療方法，首先使用6.75 mg醋酸阿托西班注射液(規(guī)格為5 ml：7.5 mg/ml，海南中和藥業(yè)股份有限公司)在1 min的時(shí)間內(nèi)靜脈注射至患者體內(nèi)；然后使用20 ml醋酸阿托西班注射液加注到180 ml葡萄糖注射液中形成混合溶液，以0.3 mg/min的速度滴注3 h；最后調(diào)整注射速度以0.1 mg/min的速度滴注直至充分抑制宮縮。2組患者如在治療過程中出現(xiàn)宮口張開>3 cm或者胎膜破裂的情況均應(yīng)停止用藥，并且同時(shí)禁止使用一切子宮收縮抑制劑。2組孕婦均只采用靜脈藥物滴注的方式抑制宮縮，不添加其他口服藥物。

1.5 觀察指標(biāo) 孕婦初始心率、血壓以及用藥后48 h的心率、血壓變化情況；顯效時(shí)間：即從應(yīng)用宮縮藥開始至孕婦宮縮情況被有效抑制的時(shí)間，此項(xiàng)觀察項(xiàng)目時(shí)間以分鐘計(jì)；延長(zhǎng)妊娠時(shí)間：即從應(yīng)用宮縮藥開始至胎兒娩出的時(shí)間，此項(xiàng)觀察項(xiàng)目時(shí)間以天計(jì)；保胎成功率；足月分娩率；新生兒出生體重、新生兒窒息評(píng)分以及藥物的不良反應(yīng)情況(頭痛、胸痛、惡心、心悸以及皮膚瘙癢等)。

2 結(jié)果

2.1 2組孕婦心率、血壓、宮縮及胎心變化比較 2組用藥前孕婦的心率、收縮壓、舒張壓、宮縮情況、胎兒心率各項(xiàng)指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。用藥后2組孕婦的心率和舒張壓比較，對(duì)照組孕婦明顯高于試驗(yàn)組(P<0.05)。見表2。

表2 2組孕婦心率、血壓、宮縮及胎心變化比較

2.2 2組孕婦顯效時(shí)間、延長(zhǎng)妊娠時(shí)間以及保胎率、足月分娩率比較 試驗(yàn)組患者顯效時(shí)間明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；試驗(yàn)組患者延長(zhǎng)妊娠時(shí)間明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。成功保胎情況、孕婦足月分娩率，2組孕婦比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組孕婦顯效時(shí)間、延長(zhǎng)妊娠時(shí)間以及保胎率、足月分娩率比較 n=50

2.3 藥物的不良反應(yīng)情況比較 對(duì)照組孕婦發(fā)生藥物不良反應(yīng)的例數(shù)為9例，試驗(yàn)組為4例，對(duì)比結(jié)果顯示，2組患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。藥品不良反應(yīng)情況分布：對(duì)照組孕婦發(fā)生頭痛、胸痛，惡心、心悸以及皮膚瘙癢及其他的不良反應(yīng)例數(shù)均為3例；試驗(yàn)組發(fā)生上述不良反應(yīng)例數(shù)分別為1例、2例和1例。2組孕婦的詳細(xì)不良反應(yīng)情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組孕婦藥物的不良反應(yīng)情況 n=50，例(%)

2.4 2組新生兒出生體重、新生兒窒息評(píng)分比較 試驗(yàn)組新生兒出生體重明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組新生兒1 min的窒息評(píng)分明顯低于試驗(yàn)組(P<0.05)；對(duì)照組新生兒5 min的窒息評(píng)分為10(9,10)，試驗(yàn)組為10(10,10)，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 對(duì)照組和試驗(yàn)組新生兒出生體重、新生兒窒息評(píng)分比較 n=50

3 討論

早產(chǎn)是指妊娠時(shí)間≥28周而<37周的孕產(chǎn)婦。導(dǎo)致早產(chǎn)的原因眾多，目前對(duì)于早產(chǎn)的發(fā)生機(jī)制尚不明了。早產(chǎn)是圍生兒發(fā)生多病、肺部感染幾率增加等不良事件的重要影響因素[8,9]，胎兒娩出越早各個(gè)器官的發(fā)育情況就越欠健全，出生體重也越低，新生兒的預(yù)后一般也會(huì)相對(duì)較差，嚴(yán)重者甚至可以導(dǎo)致新生兒死亡現(xiàn)象的發(fā)生。隨著生活節(jié)奏加快、生活壓力和職業(yè)壓力的增大，越來越多的女性在懷孕時(shí)期已經(jīng)錯(cuò)過最佳生育年齡，變成高齡產(chǎn)婦。高齡初產(chǎn)婦的子宮內(nèi)環(huán)境相對(duì)較差，卵巢功能衰退，身體激素水平不平穩(wěn)，同時(shí)引發(fā)妊娠高血壓等合并癥幾率增加，導(dǎo)致醫(yī)源性早產(chǎn)概率增大。一旦發(fā)生先兆早產(chǎn)跡象，高齡初產(chǎn)婦的心理壓力明顯增大。

目前臨床上治療先兆早產(chǎn)的主要采用縮宮素抑制劑的方法來抑制過早出現(xiàn)的持續(xù)性宮縮，進(jìn)而延長(zhǎng)妊娠周期。有相關(guān)研究表明，孕婦的妊娠周期時(shí)間和新生兒的存活概率間有明顯的正相關(guān)性，如果延遲妊娠周期的時(shí)間能夠達(dá)到30周以上則新生兒的生存率可以達(dá)到90%。因此，婦產(chǎn)科的醫(yī)生一直致力于尋找各類宮縮抑制劑來達(dá)到有效延長(zhǎng)孕周、延遲新生兒出生時(shí)間、有效治療有先兆早產(chǎn)跡象的孕婦，最終使得新生兒能夠收獲良好結(jié)局。傳統(tǒng)治療先兆早產(chǎn)藥物—利托君屬于一種β2受體激動(dòng)劑，其作用機(jī)制是能夠有效結(jié)合β2腎上腺素受體，使得腺苷酸環(huán)化酶處于被激活狀態(tài)，繼而引起細(xì)胞內(nèi)發(fā)生一系列連鎖反應(yīng)，促進(jìn)ATP轉(zhuǎn)化為CAPM，使肌漿蛋白鏈激酶活性降低；利托君還能夠促使鈣離子結(jié)合到肌漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，減少胞漿內(nèi)游離鈣離子含量；在上述多種生物學(xué)活性改變的作用下，能夠有效抑制子宮收縮，改善胎盤血液循環(huán)，延長(zhǎng)胎兒在子宮內(nèi)發(fā)育時(shí)間，最終達(dá)到提高新生兒成熟度和存活率的目的[6]。阿托西班能夠特異性地結(jié)合縮宮素受體，占用縮宮素在子宮肌層、胎膜上的結(jié)合位點(diǎn)，減少子宮肌層內(nèi)鈣離子水平，最大程度降低縮宮素的功效[10-12]。女性在≥35周歲妊娠在臨床上可被認(rèn)定為高齡孕產(chǎn)婦，隨著二胎政策開放以及人們婚育觀念的轉(zhuǎn)變，高齡孕產(chǎn)婦的比例也逐年升高。高齡孕產(chǎn)婦由于生理機(jī)能減弱，如：卵巢功能衰退、激素水平波動(dòng)等，容易發(fā)生妊娠高血壓、高血糖等不良事件，并且先兆早產(chǎn)也是臨床上常見不良后果，給家庭帶來影響。研究結(jié)果顯示，在用藥后宮縮現(xiàn)象比用藥前均有明顯減少，效果顯著。雖然阿托西班和利托君在用藥后2組孕婦心率、收縮壓、舒張壓、胎兒心率都有一定升高，但是利托君治療組的孕婦心率、舒張壓和胎兒心率的增高趨勢(shì)更加明顯。通過本次試驗(yàn)研究，可以得出結(jié)論，阿托西班在心血管刺激反應(yīng)方面優(yōu)于利托君，表明阿托西班用藥安全性較好，同時(shí)提示對(duì)于孕期合并有心臟病、高血壓等心血管疾病的女性需要綜合評(píng)估后再制定相應(yīng)的治療方案。

接下來我們對(duì)2組孕婦顯效時(shí)間、延長(zhǎng)妊娠時(shí)間以及保胎率、足月分娩率以及藥物的不良反應(yīng)情況進(jìn)行對(duì)比分析。結(jié)果顯示阿托西班治療組在顯效時(shí)間、延長(zhǎng)妊娠時(shí)間明顯優(yōu)于利托君治療組，但是兩者在保胎率和足月分娩率上對(duì)比無明顯差異，都分別能夠達(dá)到90%和75%以上，說明傳統(tǒng)宮縮抑制劑利托君的臨床療效也是值得肯定的。藥物不良反應(yīng)結(jié)果顯示，對(duì)照組孕婦發(fā)生頭痛、胸痛，惡心、心悸以及皮膚瘙癢及其他的不良反應(yīng)例數(shù)均為6%，試驗(yàn)組發(fā)生上述不良反應(yīng)比率分別在2%～4%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析得出結(jié)論，2組孕婦的不良反應(yīng)情況對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明阿托西班相較于利托君的用藥安全性無差別，豐富了今后推廣阿托西班在治療高齡孕婦早產(chǎn)現(xiàn)象的臨床使用證據(jù)。本次試驗(yàn)研究我們還對(duì)新生兒的出生狀況進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示，阿托西班治療組新生兒的出生體重以及出生后1 min新生兒窒息評(píng)分明顯高于利托君治療組，說明阿托西班對(duì)于降低低出生體重兒和防止新生兒窒息情況的發(fā)生能夠發(fā)揮更加優(yōu)秀的作用，新生兒狀況評(píng)估豐富了臨床評(píng)價(jià)療效范圍，尤其是本次研究加入的窒息情況評(píng)分項(xiàng)目，是之前的相關(guān)研究未曾涉及到的，為今后推廣阿托西班的應(yīng)用提供一定數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

阿托西班目前在臨床上應(yīng)用范圍越來越廣[13]，有相關(guān)研究表明，阿托西班對(duì)于先有子宮內(nèi)膜異位癥或是采用輔助生殖技術(shù)的孕產(chǎn)婦妊娠結(jié)局都有正向促進(jìn)作用[14,15]，不僅能夠延長(zhǎng)妊娠時(shí)間，胎兒的圍產(chǎn)期不良事件都有明顯的降低作用。在實(shí)際臨床工作中我們還發(fā)現(xiàn)，一些高齡妊娠、經(jīng)過不孕癥治療后妊娠以及通過輔助生殖技術(shù)獲得妊娠的孕婦心理壓力極大，在接受保胎治療過程中容易發(fā)生焦慮、抑郁的癥狀，因此建議在正確、靈活地使用利托君或阿托西班的同時(shí)可以適當(dāng)進(jìn)行心理安慰，減少因情緒變化導(dǎo)致的假性宮縮現(xiàn)象發(fā)生，進(jìn)而發(fā)揮治療的最大效用。

綜上所述，阿托西班在治療先兆早產(chǎn)的初產(chǎn)婦臨床應(yīng)用上能夠取得良好的療效，為廣大婦產(chǎn)科醫(yī)生又提供了一條專門保胎治療的臨床路徑，同時(shí)也為廣大孕產(chǎn)婦和其家庭帶來福音。