袁海霞，高軒，張晶，賀春燕，周鋒*

自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征（autoimmune polyglandular syndrome，APS）Ⅱ型是一種罕見的內(nèi)分泌疾病，多發(fā)于30～50歲女性，患病率約為1∶20 000［1］。APSⅡ型主要包括Addison病、慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、Graves病、1型糖尿病、乳糜瀉、重癥肌無力等內(nèi)分泌或非內(nèi)分泌腺體組織疾?。?］。約50%的APS Ⅱ型患者出現(xiàn)Addison病。Addison病早期僅表現(xiàn)為皮膚色素沉著、乏力、食欲不振、體質(zhì)量下降等非特異性臨床癥狀及體征，容易漏診、誤診［3］。對于患有原發(fā)性甲狀腺功能減退癥和Addison病的APS Ⅱ型患者，僅給予甲狀腺素替代治療會加重患者的腎上腺皮質(zhì)功能不全，甚至誘發(fā)腎上腺危象。本文報道了1例被誤診為原發(fā)性甲狀腺功能減退癥的APS Ⅱ型患者，給予左甲狀腺素治療后誘發(fā)腎上腺危象，旨在為臨床醫(yī)生提供更多參考資料。

1 病例簡介

患者，女，46歲，2019年8月因“乏力、體質(zhì)量逐漸下降半年”在武漢科技大學(xué)附屬普仁醫(yī)院甲狀腺外科門診行甲狀腺功能（檢查結(jié)果見表1）及甲狀腺超聲檢查，超聲檢查結(jié)果示雙側(cè)甲狀腺彌漫性增大。診斷：“慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、原發(fā)性甲狀腺功能減退癥”。給予左甲狀腺素片50 μg，1次/d治療，治療期間患者出現(xiàn)食欲不振、乏力加重等，曾在內(nèi)分泌科及消化科門診復(fù)診，未調(diào)整治療藥物。2020-01-15因“惡心、嘔吐2 d”而在外院住院治療，完善了甲狀腺功能（檢查結(jié)果見表1）及生化檢查（檢查結(jié)果見表2）。診斷：“慢性胃炎、慢性腎功能不全、原發(fā)性甲狀腺功能減退癥、慢性淋巴細胞性甲狀腺炎”，遂給予泮托拉唑等治療，住院期間患者自行停用左甲狀腺素，由于新型冠狀病毒肺炎疫情影響，患者癥狀稍微緩解后于2020-01-22出院。院外患者繼續(xù)用左甲狀腺素治療。2020-02-15上午患者因“間斷惡心、嘔吐1個月余，加重1周”而在武漢科技大學(xué)附屬普仁醫(yī)院消化科治療。既往史：無慢性腎炎、糖尿病病史，無產(chǎn)后大出血病史，無結(jié)核病病史。入院查體：體溫36.5 ℃、呼吸頻率25次/min、血壓66/41 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），意識清晰，惡病質(zhì)貌，心率112次/min，律齊，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，四肢肌力減退。完善實驗室檢查〔血常規(guī)：白細胞計數(shù)8.5×109/L（參考范圍：3.5×109/L～9.5×109/L）、中性粒細胞計數(shù)4.6×109/L（參考范圍：2.0×109/L～7.0×109/L〕、甲狀腺功能（檢查結(jié)果見表1）、生化檢查（檢查結(jié)果見表2）及胸腹部CT檢查（檢查結(jié)果見表3）等。診斷：“低容量性休克、低糖血癥、慢性胃炎、慢性腎功能不全、原發(fā)性甲狀腺功能不全、慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、高鈣血癥”。給予0.9%氯化鈉溶液補液、10%葡萄糖注射液升高血糖及多巴胺升壓等治療?；颊哐獕褐饾u升至正常，并波動在102/65 mm Hg左右，入院24 h內(nèi)補液量約為5 000 ml。入院第2天下午患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱，體溫39.3 ℃，血壓降至65/47 mm Hg，立即給予地塞米松5 mg靜脈注射，并轉(zhuǎn)入ICU治療。ICU繼續(xù)給予0.9%氯化鈉溶液補液，去甲腎上腺素升壓及氫化可的松200 mg靜脈滴注等治療，患者血壓、體溫逐漸恢復(fù)正常。ICU住院第2天再次給予氫化可的松200 mg靜脈滴注，并停用去甲腎上腺素，病情穩(wěn)定后于當(dāng)日轉(zhuǎn)回消化科治療。治療期間實驗室檢查提示：甲狀旁腺激素（PTH）6.10 ng/L（參考范圍：18.5～88.0 ng/L），2020-02-17復(fù)查電解質(zhì)，2020-02-20及2020-02-28復(fù)查胸腹部CT等?；颊咦≡浩陂g再次停用左甲狀腺素，由于新型冠狀病毒肺炎疫情影響，患者病情稍微緩解后于2020-02-28出院。出院后患者仍繼續(xù)服用左甲狀腺素治療。2020-03-30因“間斷惡心、嘔吐2個月余，表情淡漠2 d”入院。入院查體：體溫36.2 ℃，血壓109/86 mm Hg，嗜睡狀，表情淡漠，惡病質(zhì)貌，四肢厥冷，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心率97次/min，律齊，腹軟，肢體無水腫。2020-03-30生化檢查結(jié)果見表2。診斷：“低糖血癥、慢性腎功能不全、慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、原發(fā)性甲狀腺功能減退癥”。給予50%葡萄糖注射液40 ml靜脈注射及10%葡萄糖注射液持續(xù)靜脈滴注，因患者反復(fù)出現(xiàn)低糖血癥，內(nèi)分泌科會診后建議檢查皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素、谷氨酸脫羧酶（GAD）、胰島素抗體（IAA）及性腺激素全套，檢查結(jié)果：皮質(zhì)醇＜0.50 μg/dl（參考范圍：5.27～22.45 μg/dl）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）＞1 250.0 ng/L（參考范圍：7.5～76.0 ng/L）、雌二醇＜25 ng/L（參考范圍：0～84 ng/L）、促黃體生成素85.6 U/L（參考范圍：6.6～64.4 U/L）、促卵泡生成素88.3 U/L（參考范圍：25.8～134.8 U/L）、睪酮＜0.10 μg/L（參考范圍：0～1.23 μg/L）、GAD及IAA均為陰性。診斷：“腎上腺危象、APS Ⅱ型”（Addison病、慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、原發(fā)性性腺功能低下）。給予氫化可的松100 mg，1次/8 h靜脈滴注，患者嗜睡及表情淡漠逐漸好轉(zhuǎn)后于第4日將氫化可的松減量至50 mg，1次/8 h靜脈滴注，1周后停用氫化可的松，換用潑尼松10 mg，2次/d治療。出院1個月后根據(jù)患者癥狀逐漸將潑尼松減量至8：00 5 mg，16：00 2.5 mg，2020-05-21復(fù)查甲狀腺功能（檢查結(jié)果見表1）。

表1 治療前后患者甲狀腺功能檢查結(jié)果及治療方案Table 1 Resules of pre- and post-treatment thyroid function tests and therapeutic options for the patient

表2 治療前后患者生化檢查結(jié)果Table 2 Results of pre- and post-treatment biochemical tests for the patient

表3 治療前后患者胸腹部CT檢查結(jié)果Table 3 Results of pre- and post-treatment CT scans of the chest and abdomen for the patient

2 討論

腎上腺皮質(zhì)功能不全分為腎上腺后天獲得性損傷引起的原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全、下丘腦或垂體病變引起的繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全及長期使用糖皮質(zhì)激素抑制下丘腦及垂體功能而引起的三發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全［4］。原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全也被稱為Addison病。APS Ⅱ型中Addison病約占50%，自身免疫性甲狀腺疾病或1型糖尿病約占20%，其他類型自身免疫性疾病約占30%。原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全會導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)合成糖皮質(zhì)激素（皮質(zhì)醇）、鹽皮質(zhì)激素（醛固酮）及雄激素（睪酮）下降，繼而導(dǎo)致機體出現(xiàn)不同程度的皮質(zhì)激素合成不足和一系列臨床癥狀及體征［5］。由于皮質(zhì)醇合成減少，皮質(zhì)醇對ACTH細胞的抑制作用減弱，ACTH合成增多并促使促甲狀腺激素（TSH）細胞合成TSH增加，引起TSH升高。本例患者血皮質(zhì)醇水平明顯降低，ACTH明顯升高，為原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全，治療期間甲狀腺功能的變化也證實了患者TSH的升高與ACTH升高有關(guān)。對于患有Addison病和原發(fā)性甲狀腺功能減退癥的APSⅡ型患者，由于甲狀腺素會加快肝臟對皮質(zhì)醇的代謝，因此僅給予甲狀腺素治療會使皮質(zhì)醇水平明顯降低并加重患者的腎上腺皮質(zhì)功能不全，甚至引發(fā)腎上腺危象［6］。Addison病作為一種罕見病，大多臨床醫(yī)生并不熟悉該病的特點，容易漏診或誤診。歐洲專家建議：如患者出現(xiàn)乏力、惡心、嘔吐、腹瀉或低血壓等不能用某一種疾病解釋的情況時，應(yīng)警惕腎上腺皮質(zhì)功能不全的可能［7］。由于僅1%的自身免疫性甲狀腺疾病患者同時伴發(fā)原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全［8］，醫(yī)生在診斷自身免疫性甲狀腺疾病時也容易忽視Addison病。對于原發(fā)性甲狀腺功能減退癥患者，在給予左甲狀腺素治療后，如患者癥狀不緩解或出現(xiàn)加重，應(yīng)考慮Addison病的可能。本例患者的多次診療經(jīng)歷也充分說明了這一情況。

原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全可導(dǎo)致低糖血癥、低鈉血癥、高鉀血癥、低容量性低血壓、血肌酐升高，少數(shù)患者可出現(xiàn)高鈣血癥等。腎上腺糖皮質(zhì)激素及鹽皮質(zhì)激素合成減少與這些結(jié)果密切相關(guān)。糖皮質(zhì)激素通過促進肝糖原分解、糖異生及增加機體組織器官的胰島素抵抗而升高血糖，腎上腺皮質(zhì)功能不全時上述作用機制被抑制，引起患者反復(fù)出現(xiàn)低糖血癥［9］。醛固酮通過增加腎小管對鈉的重吸收、促進鉀的排泄來調(diào)節(jié)鈉、鉀的代謝。原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全引起醛固酮合成減少會導(dǎo)致腎小管對鈉的重吸收及鉀的排泄減少，引起低鈉血癥及高鉀血癥［10］。原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全患者常存在不同程度的惡心、嘔吐、食欲不振等消化道癥狀，導(dǎo)致胃腸道鈉、鉀丟失增加，加重鈉、鉀的代謝紊亂［11］。嚴重低鈉血癥會導(dǎo)致低血容量性休克，血容量下降會增加下丘腦血管升壓素（ADH）的分泌，ADH通過增加腎小管對水的重吸收來維持血容量，但水重吸收增加又會進一步加重低鈉血癥。本例患者首次住院期間表現(xiàn)出典型的低鈉血癥及高鉀血癥。對于嚴重的原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全或腎上腺危象患者，可能并不出現(xiàn)典型的低鈉血癥及高鉀血癥，這可能與患者體內(nèi)多種水、鈉調(diào)節(jié)激素分泌紊亂、胃腸道功能改變及患者的攝食情況等密切相關(guān)。在腎上腺皮質(zhì)功能不全患者中，由于有效循環(huán)血容量下降，導(dǎo)致腎小球入球小動脈血流量減少，引起腎前性腎功能不全，使患者出現(xiàn)尿素氮、肌酐及尿酸升高，也可出現(xiàn)代謝性酸性中毒等。約5%的腎上腺皮質(zhì)功能不全患者可出現(xiàn)高鈣血癥，高鈣血癥的發(fā)生與腎臟鈣排泄減少及骨鈣釋放增多相關(guān)，這種高鈣血癥的發(fā)生并不依賴PTH的升高［12］。本例患者血鈣升高而PTH降低，說明原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全引起的高鈣血癥是一種非PTH依賴性高鈣血癥。這種高鈣血癥給予糖皮質(zhì)激素治療后能得到較快的恢復(fù)。

靜脈補充糖皮質(zhì)激素是治療腎上腺危象的首選方式，腎上腺危象患者首次應(yīng)給予氫化可的松200 mg靜脈滴注，然后給予氫化可的松100 mg、1次/8 h靜脈滴注，再根據(jù)患者的病情變化逐步調(diào)整氫化可的松用量，病情穩(wěn)定后可換用糖皮質(zhì)激素口服替代治療［13］。腎上腺危象患者治療第1個小時還應(yīng)給予1 000 ml 0.9%氯化鈉溶液糾正低容量性，然后根據(jù)血流動力學(xué)及電解質(zhì)指標調(diào)整補液量及補液速度［3］。過量補液會加重腎上腺皮質(zhì)功能不全患者心臟前負荷，引起心功能不全，嚴重者甚至?xí)l(fā)生急性心力衰竭。過量補充晶體液還會降低患者的血漿膠體滲透壓，引起毛細血管內(nèi)的水向毛細血管外轉(zhuǎn)移、皮下水腫及第三腔室積液。本例患者第二次住院期間因大量補液而出現(xiàn)了雙側(cè)胸腔積液及腹腔積液，提示臨床應(yīng)根據(jù)患者的病情變化及實驗室檢查結(jié)果來調(diào)整補液量及補液速度。腎上腺危象患者血壓的維持不僅需要充足的血容量，糖皮質(zhì)激素對兒茶酚胺的允許作用也是維持血壓的重要因素。腎上腺皮質(zhì)功能不全導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素對兒茶酚胺的允許作用下降，加重了患者的低血壓，單純補液并不能維持患者的血壓［14］。本例患者ICU治療期間使用氫化可的松治療也幸運地幫助患者渡過了腎上腺危象這一危險階段。對于長時間未給予糖皮質(zhì)激素治療的腎上腺皮質(zhì)功能不全患者，可能需要靜脈補充數(shù)天、甚至1周的糖皮質(zhì)激素才能恢復(fù)正常的意識狀態(tài)［15］。本例患者第3次住院前出現(xiàn)的意識障礙經(jīng)過1周的靜脈氫化可的松治療也得到了完全的恢復(fù)。

由于APS Ⅱ型患者一級親屬中患自身免疫性內(nèi)分泌或非內(nèi)分泌組織器官疾病的風(fēng)險明顯高于普通人群，因此應(yīng)早期篩查APS Ⅱ型患者親屬的GAD、抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）及21-羥化酶等相關(guān)抗體，這有助于患自身免疫性疾病親屬的早期診斷。此外，對于原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全患者還應(yīng)定期隨訪，指導(dǎo)患者如何預(yù)防腎上腺危象的發(fā)生，建議患者隨身攜帶關(guān)于自我病情的急救卡片，方便緊急情況下的救治［16］。

綜上，腎上腺皮質(zhì)功能不全患者的早期診斷、早期預(yù)防及早期治療是預(yù)防腎上腺危象的最好方法，糖皮質(zhì)激素替代治療能有效改善患者的生活質(zhì)量。

APSⅡ型是一種罕見的內(nèi)分泌疾病，左甲狀腺素治療導(dǎo)致APSⅡ型患者出現(xiàn)腎上腺危象更是罕見。本文通過記錄該患者完整的診療經(jīng)過，旨在幫助臨床醫(yī)生提高對該病的認識，避免因漏診或誤診給患者帶來嚴重的后果，但由于對該病認識不足，未能完善該患者的腺垂體功能評估及醛固酮水平測定。

作者貢獻：袁海霞負責(zé)文章構(gòu)思、資料整理、論文撰寫；高軒、張晶、賀春燕提供患者資料及論文撰寫指導(dǎo)；周鋒對文章進行審校、監(jiān)督管理、整體負責(zé)。

本文無利益沖突。